9月7日，拜耳在2020年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）虛擬年會(huì)上公布了IV期研究REPLACE的積極結(jié)果。在該研究中，中度風(fēng)險(xiǎn)的肺動(dòng)脈高壓（PAH）成人患者對(duì)于接受磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE5i）治療反應(yīng)不足后轉(zhuǎn)為Adempas（riociguat，利奧西呱）治療，具體數(shù)據(jù)顯示，41%過(guò)渡到Adempas治療的患者在沒(méi)有臨床惡化的情況下實(shí)現(xiàn)了臨床改善，而PDE5i治療組實(shí)現(xiàn)臨床改善的患者為20%（比值比[OR]=2.78，95%CI [1.53-5.06]；p=0.0007），研究達(dá)到了復(fù)合主要終點(diǎn)。

據(jù)悉，REPLACE是一項(xiàng)前瞻性的全球、多中心、雙臂、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽IV期研究。這項(xiàng)為期24周的研究評(píng)估了226例PAH患者從PDE5i治療過(guò)渡到riociguat的臨床效果，這些患者對(duì)PDE5i（西地那非或他達(dá)拉非）單藥治療或與內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）聯(lián)合治療的臨床反應(yīng)不足。同時(shí)，該研究包括了接受PDE-5i單藥治療或與ERA聯(lián)合用藥治療仍處于中度風(fēng)險(xiǎn)的PAH患者。世界衛(wèi)生組織功能等級(jí)（WHO FC）III定義的中度風(fēng)險(xiǎn)為接受了基于歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ESC/ERS）治療指南規(guī)定的穩(wěn)定劑量PDE5i以及ERA治療，患者6分鐘步行距離（6MWD）為165-440m。

該研究由盲法、集中判定的復(fù)合主要終點(diǎn)為在沒(méi)有臨床惡化（涉及因任何原因?qū)е滤劳?、PAH惡化或疾病進(jìn)展而住院治療）的情況下，第24周患者的臨床改善，包括以下兩項(xiàng)指標(biāo)：6MWD較基線增加≥10%/≥30 m，WHO FC I/II或NT-proBNP較基線減少≥30%。6分鐘步行距離和WHO FC使用盲法評(píng)估，臨床惡化事件被獨(dú)立判定。

此外，該研究中riociguat最常見(jiàn)的不良事件（AEs）通常與關(guān)鍵性研究PATENT中的所見(jiàn)一致。拜爾介紹，為期12周的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、關(guān)鍵性PATENT-1研究，旨在觀察riociguat治療未接受過(guò)治療或接受ERA治療或前列腺素類(lèi)藥物（口服、吸入或皮下注射）預(yù)治療的PAH成年患者（n=443）的有效性和安全性。研究顯示，與安慰劑相比，riociguat治療組最常見(jiàn)（≥3%）AEs的發(fā)生率是頭痛（27%對(duì)18%）、消化不良/胃炎（21%對(duì)8%）、頭暈（20%對(duì)13%）、惡心（14%對(duì)11%）、腹瀉（12%對(duì)8%）、低血壓（10%對(duì)4%）、嘔吐（10%對(duì)7%）、貧血（7%對(duì)2%）、胃食管反流病（5%對(duì)2%）和便秘（5%對(duì)1%）。與安慰劑組相比，riociguat治療其他的常見(jiàn)AEs是心悸、鼻塞、鼻出血、吞咽困難、腹脹和周?chē)[。

PAH是指從心臟右側(cè)到肺部的動(dòng)脈壓力升高，是由肺動(dòng)脈壁異常引起的，典型癥狀包括勞累時(shí)呼吸急促、疲勞、虛弱、胸痛和暈厥。在健康個(gè)體中，一氧化氮（NO）作為血管平滑肌細(xì)胞的信號(hào)分子，誘導(dǎo)血管舒張。NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）結(jié)合，介導(dǎo)二級(jí)信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸單磷酸（cGMP）的合成。合成的cGMP作為第二信使，激活cGMP依賴(lài)性蛋白激酶來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，改變肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的收縮性，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張。NO是由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生的，而肺動(dòng)脈高壓患者eNOS水平降低。這導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞源性NO水平總體較低，平滑肌細(xì)胞血管舒張功能降低。NO還可降低肺平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)并拮抗血小板抑制，血小板抑制在PAH的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。與NO-和haem獨(dú)立的sGC激活劑（如cinacguat）相比，sGC刺激劑riocicuat直接刺激不依賴(lài)NO的sGC活性，并與NO協(xié)同作用產(chǎn)生抗聚集、抗增殖和血管舒張作用。

Riociguat分子結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：維基百科）

Riociguat是拜耳和默沙東合作研發(fā)的首款sGC調(diào)節(jié)劑，也是在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于兩種類(lèi)型PAH（WHO規(guī)定的第1組和第4組）的唯一治療方法。2013年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)riociguat用于治療PAH患者，以及術(shù)后無(wú)法手術(shù)或持續(xù)性/復(fù)發(fā)性CTEPH患者。2014年，riociguat在日本獲得批準(zhǔn)。但拜耳警告，riociguat具有胚胎-胎兒毒性，不能用于孕婦。對(duì)于有生殖能力的女性，在治療開(kāi)始前、治療期間每月和停止治療后一個(gè)月必須避免妊娠。

參考來(lái)源：

1.維基百科

2.Bayer Phase IV Study Met its Primary Endpoint in PAH Patients Who Had Transitioned to Adempas® (riociguat) After Insufficient Response to PDE5 Inhibitors