發(fā)生心肌梗死，常常會(huì)給心臟留下累累瘢痕，帶來(lái)各種各樣的健康問(wèn)題，甚至可能導(dǎo)致心力衰竭?？茖W(xué)家們?cè)g盡腦汁地試圖修復(fù)這些受損的心臟組織使其再生，但往往收效甚微。

好消息是，根據(jù)近日發(fā)表在《自然-化學(xué)》（Nature Chemistry）上的一篇研究論文，由美國(guó)斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）化學(xué)家Matthew Disney教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)找到了一種小分子化合物，能夠靶向衰竭心肌中表達(dá)水平激增的重要生物分子，為藥物治療受損心臟組織帶來(lái)了曙光。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）可作為干細(xì)胞的信號(hào)，使其在受損心臟組織中重建血管和肌肉，改善血液流動(dòng)。增加VEGFA表達(dá)可能是治療心力衰竭的一種方法。

在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為pre-miR-377的微RNA（microRNA）前體在衰竭心肌中表達(dá)水平會(huì)升高，且可抑制VEGFA的生成。因此，如果能夠抑制這種微RNA前體，就有可能重啟VEGFA“生產(chǎn)線”。

由于RNA分子較小且不夠穩(wěn)定，長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為RNA并非小分子藥物的理想靶標(biāo)。盡管如此，經(jīng)過(guò)不懈努力，Disney 教授等人已開(kāi)發(fā)出了一系列能夠克服這些障礙的計(jì)算/化學(xué)工具，因此他們把目標(biāo)鎖定為pre-miR-377。

利用所開(kāi)發(fā)的這些工具，結(jié)合阿斯利康（AstraZeneca）公司收集的多種化合物，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找能夠選擇性結(jié)合pre-miR-377關(guān)鍵保守結(jié)構(gòu)特征的“化學(xué)伙伴”。功夫不負(fù)有心人，他們最終找到了一種命名為TGP-377的小分子化合物。

▲小分子藥物靶向microRNA進(jìn)而上調(diào)VEGF的示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

截至目前，在人血管上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對(duì)TGP-377進(jìn)行的測(cè)試表明，這種小分子化合物能夠靶向pre-miR-377，特異性上調(diào)VEGFA的表達(dá)水平，為治療受損心臟組織帶來(lái)了希望。不過(guò)，Disney教授指出，由于還沒(méi)有在心力衰竭的動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試，因此，想要把 TGP-377 轉(zhuǎn)化為一種有潛力的藥物并惠及廣大患者，還有很多的工作要做。

參考資料

[1]Heart repair factor boosted by RNA-targeting compound. Retrieved August 24, 2020, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2020/20200824-disney-heart-failure.html

[2]Hafeez S. Haniff, et.al,(2020). Design of a small molecule that stimulates vascular endothelial growth factor A enabled by screening RNA fold–small molecule interactions. Nature Chemistry, DOI: 10.1038/s41557-020-0514-4