雖然免疫療法在創(chuàng)新性的癌癥治療方法中取得了越來越突出的地位，但它仍然并不完美---許多腫瘤根本沒有反應(yīng)。

一類不斷發(fā)展的工程蛋白拯救了我們，它們的名字很特別，叫雙特異性抗體。顧名思義，這些蛋白具有雙重識別能力：它們經(jīng)過改造后靶向T細胞表面受體，而且還能夠結(jié)合到癌細胞的表面抗原上。它們的目的就是將這兩種類型的細胞結(jié)合在一起，并激活T細胞消滅腫瘤的能力。

美國生物技術(shù)公司Regeneron Pharmaceuticals（下稱Regeneron）正在進行雙特異性抗體的研究。該公司因它開發(fā)的REGN-EB3備受關(guān)注。REGN-EB3是由三種抗體組成的混合物，去年在治療埃博拉病毒感染方面優(yōu)于其他研究性候選藥物。該藥物正在接受美國食品藥物管理局（FDA）的審查，預(yù)計今年晚些時候?qū)@得全面批準。Regeneron公司的科學(xué)家們還在研究基于抗體的藥物，以便根據(jù)患者的需要，預(yù)防或治療COVID-19。

與此同時，Regeneron公司的抗癌創(chuàng)新平臺也是在一個嚴峻的現(xiàn)實中發(fā)展起來的：某些癌癥已產(chǎn)生欺騙性的策略，讓它們能夠抵抗免疫療法。癌癥出現(xiàn)抵抗性與抗藥性細菌引起感染一樣令人討厭。

幾種常見的癌癥在抑制免疫檢查點阻斷療法方面有著值得注意的歷史。免疫檢查點阻斷療法是一種依靠T細胞的力量來殺死腫瘤的治療方法。這些研究性的雙特異性抗體旨在幫助克服癌細胞抵抗性。

作為一個較大的Regeneron公司研究團隊的成員，Janelle Waite和Dimitris Skokos正在測試一類共刺激性CD28雙特異性抗體是否能夠增強抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy”。

免疫檢查點阻斷療法本身就是一種創(chuàng)新的癌癥治療方式，它依賴于稱為免疫檢查點抑制劑的藥物。這類療法旨在通過讓身體的免疫系統(tǒng)--它的T細胞---參與識別和攻擊惡性腫瘤細胞來治療多種形式的癌癥。派姆單抗（Keytruda）是一種有助徹底改變非小細胞肺癌治療的藥物，它就是一種免疫檢查點抑制劑。

所有免疫檢查點抑制劑都是基于一個看似簡單的原理：癌細胞擁有一種稱為PD-L1的蛋白。T細胞擁有一種稱為PD1的表面蛋白。狡猾的癌細胞利用它們的PD-L1蛋白來躲避T細胞，通過免疫檢查點的檢查，從而使得腫瘤增殖和擴散。

從霍奇金淋巴瘤到肺癌、膀胱癌、卵巢癌和腎癌等多種癌癥，最初可能對免疫檢查點抑制劑有反應(yīng)，但很快就會產(chǎn)生抵抗性。Regeneron研究團隊研究了兩種雙特異性抗體，它們都靶向一種稱為CD28的T細胞蛋白。與此同時，他們還分析了兩種腫瘤特異性抗原。這兩種雙特異性抗體同時結(jié)合T細胞和癌癥抗原，從而增強了T細胞殺死癌細胞的潛力。

Waite及其同事們發(fā)現(xiàn)這些雙特異性抗體增強了抗PD-1免疫檢查點阻斷在小鼠模型中的治療效果。他們還表示，這種組合治療使得之前有抵抗力的腫瘤也變得敏感。這些雙特異性抗體幾乎沒有毒性跡象，也沒有引發(fā)T細胞的危險性全身反應(yīng)。

Waite寫道，“阻斷程序性細胞死亡檢查點[PD-1]的單克隆抗體已經(jīng)徹底改變了癌癥免疫療法，然而，許多主要的腫瘤類型對抗PD-1治療仍然沒有反應(yīng)，即使在有反應(yīng)的腫瘤類型中，大多數(shù)患者也沒有產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫力。”

在一系列動物研究中，Waite及其同事們證實他們的實驗性雙親和力抗體（即雙特異性抗體）可以安全地提高免疫檢查點阻斷免疫療法在小鼠中的殺癌能力。這些動物所患的腫瘤往往對會免疫療法產(chǎn)生抵抗力。他們報道，這些結(jié)果代表著在構(gòu)建更安全的癌癥免疫療法組合方面邁出了一大步。

除了小鼠之外，長尾獼猴對這些雙特異性抗體的耐受性也很好，并且沒有出現(xiàn)過去類似治療方法出現(xiàn)的嚴重免疫副作用。

這項研究是在世界范圍內(nèi)努力解決腫瘤細胞對免疫檢查點抑制產(chǎn)生抵抗性的情況下開展的。去年，法國科學(xué)家提出了輪狀病毒疫苗可以用來克服癌細胞對免疫檢查點阻斷免疫療法產(chǎn)生抵抗性的問題。

法國里昂癌癥研究中心的Tala Shekarian博士表示，“我們發(fā)現(xiàn)輪狀病毒疫苗Rotateq和Rotanix同時具有免疫刺激和溶瘤的特性?！彼a充說，這些疫苗“可以直接殺死具有免疫原性細胞死亡特征的癌細胞”。

與Waite及其同事們一樣，Shekarian發(fā)現(xiàn)了一種克服腫瘤細胞抵抗性的方法。這些法國科學(xué)家還強調(diào)了利用一種廉價的現(xiàn)成解決方案來解決癌癥治療中存在的棘手問題的重要性。

參考資料：

1.Janelle C. Waite et al. Tumor-targeted CD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba2325.

2.Scientists test a 'bispecific' antibody that helps T cells zero in on treatment-resistant cancers

https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-bispecific-antibody-cells-treatment-resistant.html