今日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）最新公示，信達生物申報的1類生物新藥IBI323臨床試驗申請獲受理。這是一款新型LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，同時也是繼抗CD47/PD-L1雙抗IBI322、抗PD-1/PD-L1雙抗IBI318、抗PD-1/HER2雙抗IBI315，及抗VEGF/補體雙抗IBI302等產(chǎn)品之后，信達生物又一款即將進入臨床階段的雙特異性抗體新藥。

截圖來源：CDE官網(wǎng)

雙特異性抗體療法是利用患者免疫系統(tǒng)中的T細胞殺傷腫瘤的另一種方法。不同于單抗藥的單一靶向性，雙特異性抗體含有2種特異性抗原結合位點，可通過結合不同表位，起到激發(fā)導向性的免疫反應等特殊的生物學功能。

從信達生物在研管線可以看到，雙特異性抗體是該公司重點研發(fā)領域之一。根據(jù)公開信息，該公司目前至少有8款雙特異性抗體，大多為具創(chuàng)新的“first-in-class”產(chǎn)品，包括腫瘤細胞+免疫細胞產(chǎn)品，免疫細胞雙靶點抑制和腫瘤細胞雙靶點抑制。本文節(jié)選部分產(chǎn)品作介紹。

（1）IBI323：LAG-3/PD-L1

這是一款LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，具有成為“first-in-class”新藥的潛力。此次為IBI323首次在中國申報臨床，針對腫瘤治療。此前，它已在臨床前研究中顯示其體外療效及體內(nèi)療效均優(yōu)于抗LAG-3單抗與抗PD-L1單抗的聯(lián)合療法。

在腫瘤微環(huán)境中，癌細胞會通過將PD-L1表達水平上調(diào)，躲避人體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。LAG-3全稱為淋巴細胞激活基因-3，是效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞表面表達的一種免疫檢查點受體。研究表明，抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性，降低調(diào)節(jié)T細胞抑制免疫反應的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。

值得一提的是，信達生物在研產(chǎn)品中已有一款抗LAG-3單克隆抗體正在進行臨床研究，包括一項在中國開展的評估IBI110單藥或聯(lián)合PD-1抗體信迪利單抗注射液治療晚期惡性腫瘤的臨床研究。

（2）IBI322：CD47/PD-L1

這是信達生物自主開發(fā)的潛在首創(chuàng)重組抗CD47/PD-L1雙特異性抗體，已獲得中國國家藥監(jiān)局和美國FDA的IND批淮，目前正在全球開發(fā)中。8月3日，信達生物發(fā)布公告，IBI322的1期臨床研究完成中國首例患者給藥。這是一項在中國開展的評估IBI322治療晚期惡性腫瘤受試者的1a/1b期臨床研究，該研究主要目的為評估IBI322在標準治療失敗的晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性。

CD47（重組全人源抗分化抗原簇47）蛋白是癌細胞上過度表達的免疫調(diào)節(jié)分子，與PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T細胞的免疫檢查點抑制劑不同，CD47主要通過與抑制性受體信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬細胞的吞噬作用，并介導多種惡性腫瘤免疫逃逸機制。通過靶向CD47和PD-L1兩個通路，IBI322有望增強機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

臨床前研究顯示，IBI322可有效阻斷SIRP-α與CD47結合，誘導巨噬細胞對CD47和PD-L1共表達的腫瘤細胞發(fā)揮吞噬作用。另一方面，IBI322可有效阻斷PD-1與PD-L1結合，激活CD4+T淋巴細胞。根據(jù)公告，該產(chǎn)品具有首創(chuàng)潛力分子，更易親和腫瘤組織，從而減少靶點對正常組織的毒性并延緩耐藥的發(fā)生，有望為腫瘤患者提供更有效的治療方案。

（3）IBI315：PD-1/HER2

IBI315是由信達生物與韓美制藥（Hanmi）共同研發(fā)的一款重組全人源IgG1型抗PD-1/HER2雙特異性抗體，由信達生物負責在中國進行臨床開發(fā)。臨床前研究顯示，IBI315可以通過雙靶點特異性結合橋接表達PD-1的T淋巴細胞和表達HER2的腫瘤細胞，協(xié)助T細胞識別并殺傷腫瘤細胞，從而提高抗腫瘤活性。

2019年11月，雙方共同宣布，IBI315的1期臨床研究在中國完成首例患者給藥。這是一項在中國開展的評估IBI315治療HER2表達的晚期實體惡性腫瘤受試者的1期臨床研究，研究目的為評估IBI315單藥及聯(lián)合化療在晚期實體惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性、初步有效性和2期研究推薦劑量（RP2D）。根據(jù)信達生物的公告，IBI315是全球首個進入臨床開發(fā)階段的PD-1/HER2雙特異性抗體。

（4）IBI318：PD-1/PD-L1

IBI318是信達生物和禮來制藥（Eli Lilly and Company）共同研發(fā)的一款重組全人源IgG1抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體，可通過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號通路，及阻斷PD-L1結合CD80信號通路，恢復T細胞激活及抗腫瘤功能。IBI318通過其雙特異性能，橋接表達PD-1的T細胞和表達PD-L1的腫瘤細胞，使二者間形成免疫突觸，從而有望提高抗腫瘤活性及療效。

在2020年6月的ASCO會議上，信達生物以壁報的形式公布了IBI318的1a期臨床研究的初步結果。這是一項在中國開展的評估IBI318治療晚期惡性腫瘤的1期臨床研究，旨在評估IBI318在晚期腫瘤受試者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。初步研究數(shù)據(jù)顯示，IBI318具有可接受的安全性。

（5）IBI302：VEGF/補體

根據(jù)信達生物官網(wǎng)，IBI302是一款抗VEGF/補體雙特異性抗體注射液，其以VEGF和C3b、C4b為靶點，同時結合血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和補體兩個靶點，通過阻斷VEGF信號通路和補體活化，抑制病變新生血管生長，進而從源頭上消除病因，達到標本兼治的效果。

中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，信達生物正在開展兩項關于IBI302的臨床試驗：一項為劑量遞增的1期臨床研究，旨在評估IBI302在濕性年齡相關黃斑變性（ AMD）患者中單次給藥耐受性和安全性；另一項也為劑量遞增臨床研究，旨在評估IBI302在新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）受試者中多次給藥的耐受性和安全性。

（6）其它在研雙特異性抗體

除了上述產(chǎn)品外，信達生物還有多款雙特異性抗體在研產(chǎn)品，包括IBI319、IBI321、IBI327等。其中，IBI319是一款結合信迪利單抗的抗PD-1結合主鏈的雙特異性抗體，IBI321是一款靶向PD-1和另一未披露靶點的雙特異性抗體，IBI327是一款抗PD-L1/OX40雙特異性抗體 。

參考資料：

[1]信達生物公布抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體IBI318 Ia期臨床研究的初步結果. Retrieved June 02，2020, 2020年6月2日。http://innoventbio.com/#/news/208

[2]信達生物制藥公告：抗PD-1/HER2雙特異性抗體I期臨床研究在中國完成首例患者給藥. Retrieved Nov. 27，2019, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201911271371183430_1.pdf

[3]抗CD47/PD-L1雙特異性抗體1期臨床研究完成中國首例患者給藥. Retrieved Aug. 3，2020, From https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008031395997092_1.pdf

[4]信達生物首迎“投資者開放日”，起航新起點、攜手創(chuàng)未來. Retrieved Sep. 23，2019, From 信達生物官微