藥物化學的一個基本任務是研究所謂的構(gòu)效關(guān)系（SAR），基本的過程是用某一個固定生物活性測試方法（如酶抑制活性）來測一系列化合物在這個測試中的活性。然后分析這些化合物結(jié)構(gòu)差異與活性變化的關(guān)系來預測什么樣的結(jié)構(gòu)改造可能帶來更好的生物活性。這種SAR研究通常需要把結(jié)構(gòu)變化控制在一定程度內(nèi)以便比較準確地把結(jié)構(gòu)特征（如疏水性）與生物活性（如IC50）聯(lián)系起來，如果結(jié)構(gòu)變化過大則難以判斷哪個性質(zhì)變化導致的生物活性變化。

這個SAR策略雖然可控性較高但如果一個系列化合物都活性較差、或者說這個系列的分子骨架效率較低，那么你這么一小步一小步的改進要找到一個藥物水平的化合物得猴年馬月。這好比你去二環(huán)找吉祥胡同甲5號，只有你已經(jīng)到了吉祥胡同一個門一個門地找才比較合理。如果你還在六環(huán)外你就開始挨門挨戶地找那就效率太低了，至少30公里以內(nèi)你可以高速駛過。藥物化學有句順口溜叫做methyl, ethyl, propyl, futile，說的就是這個意思。

這個解決辦法在藥物化學的對應技術(shù)叫做骨架遷躍，與SAR甲基、乙基、丙基挨個敲門不同，骨架遷躍大幅度改變分子骨架、以希望對生物活性有較大改動。當然分子骨架改變多數(shù)情況下會對生物活性有較大負面影響，但偶爾也會有較大正面影響的改造、這時你就有了一個新骨架，可能帶來全新的機會。骨架遷躍有一些計算技術(shù)可能幫助系統(tǒng)改造，如果知道蛋白晶體結(jié)構(gòu)則支持更為有效。嗎啡類藥物的簡單類似物如現(xiàn)在被濫用嚴重的芬太尼可以算是早期的例子。

老藥新用可以算作適應癥-活性關(guān)系研究，即同一分子結(jié)構(gòu)在不同生物測試體系中活性不同。與SAR類似的是適應癥在同一疾病的擴展，如PD-1藥物從惡黑向肺癌、胃癌、肝癌等類似腫瘤的擴展。這種適應癥擴展相對容易，所以通常原研廠家會全力開發(fā)。后來者機會相對較小，但也有Imfinzi占領三期肺癌這樣的例子。象反應停從控制妊娠反應到多發(fā)性骨髓瘤這種大幅度的適應癥變化就與藥物化學的骨架遷躍類似了，找到這種新適應癥價值更高、當然技術(shù)難度也更大。這個附加難度令原研廠家和競爭者基本站在同一起點上，所以開發(fā)首選適應癥落后的廠家如果有能力找到不相干適應癥、則開始了新的比賽。

老藥新用比骨架遷躍復雜很多，從EGFR變異到EGFR野生人群的擴展都可能出問題、別說拿降糖藥治療心衰了。表型篩選是現(xiàn)在常用的技術(shù)，但只有表型變化是不夠的、還需要其它輔助證據(jù)的支持。臨床偶然發(fā)現(xiàn)是個重要來源，如著名的偉哥事件、但這要求臨床醫(yī)生時刻提高警惕，在現(xiàn)在滿負荷工作的環(huán)境下也不容易。但這種新適應癥的發(fā)現(xiàn)具有巨大商業(yè)價值，除了反應停、CD20抗體從CLL到MS、富馬酸二甲酯從銀屑病到MS都令結(jié)構(gòu)簡單、首選適應癥表現(xiàn)平庸甚至災難性（如反應停）的藥物成為重磅藥物。隨著針對新靶點高質(zhì)量化合物的指數(shù)增長，跨疾病老藥新用（“適應癥遷躍”）的機會也在大幅度增加，業(yè)界應該考慮適當投人建立評價設施和理論技術(shù)支持。