日前，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)阿爾茨海默癥以及其他神經(jīng)退行性失調(diào)疾病新藥的臨床階段生物制藥公司Alzheon, Inc.宣布，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬?lài)?guó)家老齡化研究所（NIA）將在未來(lái)5年資助該公司4700萬(wàn)美元，用于其候選藥物ALZ-801的3期臨床研究。ALZ-801是一種口服制劑，可阻止神經(jīng)毒性的可溶性淀粉樣蛋白低聚物的形成。該研究將招募具有雙APOE4/4等位基因的早期阿爾茨海默癥（AD）患者，探究ALZ-801作為AD精準(zhǔn)療法的治療效果。具有這些基因型的AD患者展現(xiàn)出更高的疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)靶向病原性淀粉樣低聚物的藥物產(chǎn)生治療響應(yīng)。

這項(xiàng)撥款是對(duì)ALZ-801在AD治療領(lǐng)域的臨床原理和開(kāi)創(chuàng)性3期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的認(rèn)可，專(zhuān)注于APOE4/4患者的精準(zhǔn)療法，增加了治療成功的可能性。此外，該療法具有選擇性針對(duì)神經(jīng)毒性可溶性淀粉樣蛋白低聚物的治療機(jī)制。

獨(dú)立研究表明，APOE4/4患者腦中毒性β淀粉樣蛋白低聚物的濃度比不攜帶APOE4基因的患者高出數(shù)倍，因此，APOE4/4患者有望受益于ALZ-801這樣的抗低聚物形成的藥物。在已發(fā)表的研究中，Alzheon科學(xué)家證明了ALZ-801在臨床目標(biāo)劑量下能夠完全阻止可溶性神經(jīng)毒淀粉樣蛋白低聚物的形成，并具有良好的長(zhǎng)期安全性。此外，Alzheon科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了ALZ-801增強(qiáng)人體自然防御能力以及抑制毒性淀粉樣蛋白低聚物形成的機(jī)制。

ALZ-801的3期臨床是一項(xiàng)評(píng)價(jià)ALZ-801作為APOE4/4基因型早期阿爾茨海默癥患者精準(zhǔn)療法的研究，將納入300例APOE4/4基因型早期AD患者。受試者將隨機(jī)分配接受265mg ALZ-801片劑或安慰劑，每日兩次給藥，持續(xù)18個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)為認(rèn)知終點(diǎn)、AD疾病評(píng)估量表-認(rèn)知子量表（ADAS-cog）。此外，還將進(jìn)行其他功能、行為和整體臨床終點(diǎn)測(cè)評(píng)。納入測(cè)評(píng)的生物標(biāo)志物包括血漿、腦脊液的核心AD病理標(biāo)志物（淀粉樣蛋白和磷酸化的tau蛋白）、神經(jīng)退行性病變標(biāo)志物（神經(jīng)絲輕鏈蛋白，tau蛋白和神經(jīng)顆粒素）以及神經(jīng)炎性標(biāo)志物。該試驗(yàn)計(jì)劃于2021年第一季度啟動(dòng)。

阿爾茨海默癥學(xué)者Anton Porsteinsson博士表示，這項(xiàng)3期臨床研究是首個(gè)最初針對(duì)有癥狀的APOE4/4患者的研究，并有望納入重要的新型血液生物標(biāo)志物，特別是磷酸化tau蛋白和神經(jīng)微絲輕鏈蛋白以及腦容積成像，來(lái)評(píng)估藥物的作用。如果這些生物標(biāo)志物與臨床效應(yīng)具有關(guān)聯(lián)性，說(shuō)明它們有潛力成為AD預(yù)防試驗(yàn)的替代終點(diǎn)，這有助于研究者更有效地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

ALZ-801是一種口服腦滲透劑，其活性成分為曲普莫酸鹽（tramiprosate）的小分子前藥。曲普莫酸鹽在此前的一項(xiàng)包含2000名患者的大型3期臨床研究中進(jìn)行了治療輕度至中度AD患者的研究。盡管研究并未顯示患者總體水平具有顯著性結(jié)果，但在APOE4/4患者亞組中觀察到了引人注目的長(zhǎng)期臨床效應(yīng)證據(jù)。而輕度AD患者APOE4/4亞組，則顯示出了超過(guò)18個(gè)月的記憶力和思維能力穩(wěn)定的臨床證據(jù)，證明該療法對(duì)特定患者的有效性。試驗(yàn)還顯示，與安慰劑相比，在腦核磁共振成像（MRI）掃描中，海馬體積具有劑量依賴(lài)性保留。

參考來(lái)源：Alzheon Awarded $47 Million Grant from U.S. National Institute on Aging for Phase 3 Clinical Study of ALZ-801, an Oral Treatment for Alzheimer’s Disease