染色體外DNA（ecDNA），是一種從穩(wěn)定的基因組DNA上脫落下來(lái)的DNA，以單鏈或雙鏈環(huán)狀存在，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的癌基因的表達(dá)。此外，ecDNA上帶有的原癌基因使腫瘤細(xì)胞對(duì)環(huán)境具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，可以響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。

先前的研究推測(cè)，本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，癌癥的誘發(fā)是一種“進(jìn)化”的表現(xiàn)。ecDNA的存在將改變驅(qū)動(dòng)癌癥的癌基因的表達(dá)方式，癌基因和其周?chē)恼{(diào)控區(qū)域擺脫了染色體的束縛，從而促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)，也在腫瘤耐藥中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。

近日，加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校的一支研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Genetics》上發(fā)表了一篇名為“ExtrachromosomalDNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiplecancers”的文章，首次揭示了多種癌癥存在ecDNA擴(kuò)增的現(xiàn)象。具體而言，至少14％的腫瘤存在ecDNA，其他惡性腫瘤中的ecDNA擴(kuò)增頻率會(huì)更高。因此，通過(guò)靶向ecDNA來(lái)干擾腫瘤生長(zhǎng)、解決耐藥問(wèn)題和預(yù)防復(fù)發(fā)是治療癌癥的一個(gè)有潛力的方向。

Doi：10.1038/s41588-020-0678-2

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)對(duì)3,212名癌癥患者的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的分析，考察了ecDNA擴(kuò)增的頻率。結(jié)果顯示，ecDNA擴(kuò)增經(jīng)常發(fā)生在多種癌癥中，而不是血液或正常組織中。這意味著，癌基因主要富集在在擴(kuò)增的ecDNA上，包括最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)性癌基因，這將導(dǎo)致更高的癌基因轉(zhuǎn)錄水平，從而加速癌癥的進(jìn)展。

值得注意的是，在25種癌癥類(lèi)型中均觀察到了基于ecDNA的環(huán)狀擴(kuò)增子。甚至，在最具侵襲性的的癌癥中，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肉瘤和食道癌，高頻出現(xiàn)環(huán)狀ecDNA的擴(kuò)增子。

跨腫瘤和非腫瘤組織的環(huán)狀擴(kuò)增頻率（部分截圖）

于是，研究人員對(duì)環(huán)狀ecDNA擴(kuò)增的轉(zhuǎn)錄結(jié)果進(jìn)行分析。正如預(yù)期的那樣，他們發(fā)現(xiàn)在所有擴(kuò)增子類(lèi)別中，DNA拷貝數(shù)(DNA-CN)與癌基因的表達(dá)水平高度相關(guān)。這意味著，環(huán)狀ecDNA的擴(kuò)增可能是導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的根本性原因，簡(jiǎn)單來(lái)講，這種擴(kuò)增現(xiàn)象會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲能力。

擴(kuò)增子類(lèi)的基因表達(dá)

為了進(jìn)一步研究發(fā)生ecDNA擴(kuò)增的癌癥是否與侵襲性生物學(xué)特征相關(guān)，研究人員檢查了ecDNA的擴(kuò)增對(duì)淋巴結(jié)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ecDNA的擴(kuò)增與腫瘤侵襲性相關(guān)。此外，與無(wú)擴(kuò)增的腫瘤患者相比，含有ecDNA擴(kuò)增的腫瘤患者的5年生存率明顯更差。

循環(huán)擴(kuò)增造成的不良影響

總之，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀ecDNA在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用，它不僅促進(jìn)了DNA的“壓縮”和癌基因的轉(zhuǎn)錄，而且對(duì)癌癥患者的可能病程和結(jié)局有著不良的影響。

當(dāng)然，如果我們能找到ecDNA上的某個(gè)和癌癥直接相關(guān)的基因，那么不僅可以將ecDNA的擴(kuò)增作為癌癥檢測(cè)標(biāo)記物，而且還能利用靶向ecDNA來(lái)干擾腫瘤生長(zhǎng)、治療耐藥和預(yù)防復(fù)發(fā)。

參考資料：

[1] Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers.

[2] Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.