現(xiàn)代免疫療法的到來，在因缺乏治療選擇性而受限的多種腫瘤類型的治療中引發(fā)了變革，從而成為癌癥治療的新里程碑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）因在許多實(shí)體瘤中取得的良好療效而備受矚目，包括CTLA-4及其抑制劑、PD-1及其抑制劑等。隨后溶瘤病毒、自體細(xì)胞免疫劑、雙特異性抗體、過繼性細(xì)胞療法等都顯示出令人鼓舞的效果，癌癥治療領(lǐng)域百花齊放。雖然腫瘤免疫療法（IO）已經(jīng)與手術(shù)、放化療、靶向治療并駕齊驅(qū)，成為腫瘤治療的新“武器”。然而，IO仍有挑戰(zhàn)亟待克服。

近日，西班牙馬德里HM Sanchinarro大學(xué)醫(yī)院Emiliano Calvo博士在《Cancer cell》雜志上發(fā)表的一篇綜述中，從三個(gè)不同的角度詳細(xì)討論了免疫療法的臨床挑戰(zhàn)以及如何優(yōu)化。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.07.004

IO開發(fā)趨于飽和

不到10年的時(shí)間里，IO在17種實(shí)體腫瘤中獲得FDA批準(zhǔn)57個(gè)適應(yīng)癥，其中82%是PD-1/PD-L1抗體。臨床研究中，正在開發(fā)的IO活性藥物數(shù)量已從2,030增至3,876，在過去兩年中增長了91％，而同期引入的獨(dú)特IO靶點(diǎn)也增加了77％。盡管數(shù)量可觀，但近兩年批準(zhǔn)藥物的數(shù)量有所下滑，主要集中在實(shí)體瘤領(lǐng)域。PD-1/PD-L1領(lǐng)域似乎處于穩(wěn)定狀態(tài)，但在過去4年中，活躍的臨床試驗(yàn)數(shù)量增加了20倍，然而這與患者招募率并不匹配，數(shù)據(jù)顯示，同期PD-1/PD-L1聯(lián)合試驗(yàn)中納入的患者減少了70%。從總體上分析，可以認(rèn)為IO藥物開發(fā)存在一些飽和信號：包括在臨床上測試的創(chuàng)新作用機(jī)理相對較少，批準(zhǔn)停滯情況以及僅針對某些腫瘤適應(yīng)癥和靶標(biāo)的研究飽和。

IO臨床挑戰(zhàn)

抗腫瘤活性

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獨(dú)特在于其實(shí)現(xiàn)長期甚至是完全響應(yīng)的能力，但事實(shí)是，大多數(shù)患者仍無法從治療中受益。因此，當(dāng)務(wù)之急是要確定常規(guī)放射學(xué)評估以外的可靠標(biāo)志物，以識別IO下患者的腫瘤生物學(xué)行為。假性進(jìn)展者(PP)是可以從ICI中獲益的患者，而超進(jìn)展者(HP)則需要盡早發(fā)現(xiàn)，以便立即轉(zhuǎn)為其他治療。

臨床試驗(yàn)中的IO終點(diǎn)

已經(jīng)證明，使用ICI藥物獲得的生存曲線與常規(guī)治療不同。在與化療或靶向藥物的對比研究中可以觀察到，IO在曲線的尾部才能顯示出藥物獲益的最大化。因此，終點(diǎn)選擇不當(dāng)可能會導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。

臨床試驗(yàn)中的功效終點(diǎn)需要捕獲這些IO藥物更長的活性時(shí)機(jī)，否則可能會低估該藥物的益處?？偵嫫冢∣S）雖然是腫瘤學(xué)試驗(yàn)中的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能正確地捕捉到IO藥物的長期益處。最近引入的新概念——無治療生存期是理想的癌癥治療終點(diǎn)，因?yàn)樗紤]了無進(jìn)展且無需進(jìn)一步治療的長期存活患者。其他值得考慮的指標(biāo)包括生活質(zhì)量測試或開始下一次治療的時(shí)間?？傊?，應(yīng)使用一種更有意義更全面的方式考慮患者福利，而不僅僅是無進(jìn)展生存期或總生存期。

免疫相關(guān)不良事件

與使用常規(guī)腫瘤治療劑相比，IO治療通常會產(chǎn)生不一樣的副作用，包括不同的發(fā)作情況、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，而免疫毒性經(jīng)常需要永久性終止治療。在輔助治療中，ICI相關(guān)的不良事件尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫t發(fā)的、有時(shí)甚至是嚴(yán)重的毒性可能導(dǎo)致永久性損害，而這些患者原本可以通過手術(shù)治愈。

對IO相關(guān)副作用的有效管理取決于癥狀的早期識別和中和機(jī)制解毒劑的迅速啟動(dòng)，例如類固醇或其他免疫抑制劑，而不僅僅是姑息性對癥藥物。

因此，需要質(zhì)疑的是，臨床試驗(yàn)是否能夠通過標(biāo)準(zhǔn)的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分級來捕獲這些特殊的IO功能。此外，有必要建立標(biāo)準(zhǔn)化的客觀免疫相關(guān)不良事件定義，以獲得統(tǒng)一的分類從而避免對藥物毒性的誤解。威脅生命的ICI引起的過度進(jìn)展可能也需要納入CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗鼤颊咴斐蓢?yán)重后果。

劑量和時(shí)間表

強(qiáng)有力的藥效終點(diǎn)結(jié)果結(jié)合臨床反應(yīng)以及主要的毒性評估，最終決定I期試驗(yàn)的推薦劑量（RD），但大多數(shù)ICI劑量查找研究無法鑒定出最大耐受劑量（MTD）或RD。進(jìn)一步的研究需要解決的是，針對暴露于目標(biāo)藥物的個(gè)體患者的劑量調(diào)整是否可能比常規(guī)劑量獲得更好的結(jié)果。這將意味著成本節(jié)約、為患者帶來便利以及通過嚴(yán)格的治療指數(shù)控制潛在地改善藥物活性和毒性。

此外，患者繼續(xù)ICI治療所需的最佳時(shí)間長度仍不清楚。需要開發(fā)進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)以探索早期ICI中止，再挑戰(zhàn)或生物標(biāo)志物和放射學(xué)驅(qū)動(dòng)的ICI開關(guān)劑量來回答這個(gè)重要的實(shí)際問題。

總之，作者對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的這些探討或許能幫助研究人員找到新的突破口，讓更多患者從腫瘤免疫療法中獲益。

參考資料：

[1] Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors.