在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK無疑是最熱門的靶點之一。它是輝瑞（Pfizer）炎癥和免疫學領域的重要研發(fā)方向，包括禮來（Eli Lilly and Company）、諾華（Novartis）、新基（Celgene）、艾伯維（AbbVie）、吉利德科學（Gilead Sciences）等均有重點開發(fā)。在全球已獲批上市的7款JAK抑制劑中，適應癥囊括類風濕關節(jié)炎（RA）、骨髓纖維化、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等。

然而，無論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發(fā)的候選藥，大多面臨安全性和耐受性方面的挑戰(zhàn)。這種臨床未竟需求也催生了新一代JAK抑制劑。目前，除了許多大型醫(yī)藥公司外，不少中國本土生物公司也紛紛加入研發(fā)隊伍中，如信達生物、微芯生物、恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥等公司。JAK抑制劑何以備受青睞？這個領域還有哪些潛力有待發(fā)掘？今日，我們將帶領讀者一探究竟。

JAK信號通路

JAK（Janus kinase）的名字源自羅馬神話中一位名為Janus的天門神，他有著兩副相背的面孔，一副看著過去，一副看向未來。和這位天神一樣，JAK也擁有兩副面孔。一方面它可以自身磷酸化激活下游通路，另一方面又能負調節(jié)自身的磷酸化水平。在作用方面，JAK是免疫反應所必需的通路，而在炎癥發(fā)生時，JAK被過度激活又會反過來促進疾病進展。

作為細胞質酪氨酸激酶家族的一員，JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，亞型之間有重疊的結合對象。它們在多種I型和II型細胞因子受體的信號級聯(lián)中具有重要的作用，由JAK介導的信號通路與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關。這些細胞因子或生長因子與細胞膜上相應的受體結合形成二聚體，使得胞質內JAKs發(fā)生聚集，臨近的JAKs互相磷酸化而被激活。

▲通過I型和II型細胞因子受體發(fā)出信號（圖片來源：參考資料[1]）

由JAK介導的信號通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，JAK-STAT通路與紅細胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關疾病，及RA、強直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風等自身免疫疾病的發(fā)生息息相關。因此，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點。

JAK抑制劑的迭代升級

目前，臨床上已成功開發(fā)出多款第一代JAK抑制劑，如諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco/Torii Pharmaceutical的delgocitinib等均已獲批上市。

這些產品對多個JAK家族成員都產生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，全面抑制JAK家族則會帶來多種副作用。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應用范圍。

基于I型和II型細胞因子在信號轉導方面的生物學功能，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑對患者的不良影響在很大程度上是可以預測的，包括感染、貧血、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。

▲針對不同JAK的效果（圖片來源：參考資料[1]）

于是，在安全性和耐受性方面升級改造后的新一代JAK抑制劑閃亮登場。與第一代產品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。例如，選擇性阻斷JAK3僅與常見的γ鏈受體有關，具有抑制T細胞、自然殺傷（NK）細胞和B細胞的功能，同時使造血和代謝途徑不受影響。

2款已獲批上市的第二代JAK抑制劑

2019年8月，新基的高度特異性JAK2抑制劑Inrebic（fedratinib）與艾伯維JAK1選擇性抑制劑Rinvoq（upadacitinib）同日被宣布獲得FDA批準上市，分別用于治療成年骨髓纖維化和RA患者。這兩項批準也標志著對JAK蛋白激酶家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑正式登場。

其中，Inrebic是一款口服JAK2和FLT3抑制劑，它能夠抑制野生型和突變激活的JAK2蛋白激酶的活性，對JAK2的抑制效果強于JAK另外三個亞型。在中國，新基正在開展一項評估fedratinib用于蘆可替尼治療后骨髓纖維化的3期、多中心、開放標簽、隨機研究。

Rinvoq是一款每日口服一次的小分子JAK1選擇性抑制劑。除了治療類風濕性關節(jié)炎以外，它還在多個炎癥性適應癥中進行臨床研究，包括銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎和特應性皮炎。值得一提的是，該產品已在中國獲批多項臨床。

值得一提的是，由吉利德科學和Galapagos公司聯(lián)合開發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，此前已在美國遞交新藥上市申請，并曾獲得歐盟EMA委員會支持，用于中重度RA成人患者。數(shù)據(jù)顯示，該產品在安全性臨床試驗中并沒有表現(xiàn)出和血栓風險或血小板水平升高的明確關聯(lián)。但它未在原定PDUFA日期獲FDA批準。

除了上述3款產品外，目前還有多款JAK1、JAK3、和TYK2特異性抑制劑處于臨床開發(fā)階段。

信達生物、恒瑞醫(yī)藥、微芯生物等均在開發(fā)

在中國，目前已有3款JAK抑制劑獲批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批準用于治療類風濕關節(jié)炎，蘆可替尼被批準用于治療中?；蚋呶５墓撬枥w維化。另有多款產品正處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法。尤其值得一提的是輝瑞，目前該公司已有4款JAK抑制劑正在中國加速開發(fā)。本文節(jié)選部分備受關注的產品作介紹。

1、輝瑞：JAK系列產品

PF-04965842（abrocitinib）是一款口服的特異性JAK1抑制劑，先前它已經獲得FDA授予的突破性療法認定，治療中重度特應性皮炎。2019年，PF-04965842全球開發(fā)取得重大進展，包括在三項3期臨床中達到試驗終點。在中國，該產品已登記開展了6項臨床試驗，其中5項為國際多中心3期臨床試驗。

PF-06651600是一款JAK3抑制劑，此前已獲得FDA的突破性療法認定，用于治療斑禿。目前，輝瑞正在中國開展兩項針對斑禿受試者的2b/3期國際多中心臨床試驗。在全球，該產品還將繼續(xù)試驗用于治療RA，克羅恩病和潰瘍性結腸炎。

PF-06826647是輝瑞正在開發(fā)的一款TYK2抑制劑，目前已進展至臨床2期。根據(jù)輝瑞官網(wǎng)，該產品擬開發(fā)適應癥為炎癥性和自身免疫性疾病。今年7月，該產品在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)適應癥為中度至重度潰瘍性結腸炎。

PF-06700841是一種TYK2/JAK1抑制劑。該產品曾在治療中重度斑禿的臨床2期試驗中達到促進頭發(fā)再生這一主要有效性終點。在中國，PF-06700841于2019年底獲得兩項臨床試驗默示許可，適應癥為：成人活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2、信達生物/Incyte公司：itacitinib

這是一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達生物曾與Incyte公司達成獨家授權許可協(xié)議，推進包括itacitinib在內3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報的itacitinib在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)適應癥為移植物抗宿主病。

3、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物：SHR0302

這是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。根據(jù)新聞稿，與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。目前，該產品的口服片劑和外用軟膏兩種劑型正在進行多種適應癥的臨床開發(fā)，包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病、特應性皮炎和白癜風等。其中，針對斑禿的2期臨床試驗已于今年7月底完成中國首例患者給藥。中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，該產品已經登記了13項臨床研究，其中包括一項針對中重度活動性RA的3期試驗和多項2期試驗。

4、微芯生物：CS12192膠囊

這是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究發(fā)現(xiàn)，CS12192不但能有效抑制免疫細胞過度活化介導的炎癥，同時也可通過抑制TBK1減輕免疫細胞的組織侵襲，帶來更好的療效和安全性，有望為自身免疫相關性疾病臨床治療提供一種新的差異化治療選擇。今年6月，該產品在中國獲得兩項臨床默示許可，擬開發(fā)適應癥為類風濕性關節(jié)炎。

5、澤璟制藥：杰克替尼

這是澤璟制藥通過其精準小分子新藥研發(fā)及產業(yè)化平臺中的藥物穩(wěn)定技術，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。目前，澤璟制藥正在進行杰克替尼片治療活動性強直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的2期臨床試驗，以及兩項針對移植物抗宿主病和特發(fā)性肺纖維化的1期試驗。

結語

從中國研發(fā)情況來看，JAK抑制劑仍處于火熱階段，尤其是針對第二代JAK抑制劑的開發(fā)。同時，人們也看好JAK抑制劑在斑禿這一適應癥方面應用前景，無論是禮來、輝瑞等國際大公司，還是澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物等中國藥企，均已涉足這一領域。

顯然，JAK抑制劑無論是在全球，還是在中國，都還有極大潛力等待發(fā)掘。如同許多產品的迭代升級一樣，如果JAK抑制劑在安全性和耐受性方面的問題得以解決，將會催生更多新一代療法，并惠及更多患者。我們期待這個領域能夠早日取得進展。

參考文獻：

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[5]Involvement ofthe JAK-STAT pathway and SOCS3in the regulation ofadiponectin-generated reactive oxygen species in murinemacrophage RAW 264cells. Akifusa S,Kamio N,Shimazaki Y,et al. Journal of Cellular Biochemistry . 2010

[6]各公司官網(wǎng)及公開信息