近年來，腫瘤靶向微生物已成為腫瘤特異性藥物遞送載體或治療劑，例如卡介苗桿菌、厭氧菌、溶瘤病毒等。由于實(shí)體瘤內(nèi)的低氧、免疫抑制和獨(dú)特的生化微環(huán)境，這些細(xì)菌可以選擇性地定植在腫瘤組織中。

據(jù)了解，某些類型的細(xì)菌可以將近紅外（NIR）吸收劑遞送到腫瘤中以進(jìn)行光熱消融。然而，在不添加其他治療劑或納米顆粒的情況下，單獨(dú)使用細(xì)菌的光療或光免疫療法目前還無法實(shí)現(xiàn)。

8月14日，《Science Advances》發(fā)布的一項(xiàng)研究報(bào)告突破瓶頸，提出了一種完全使用細(xì)菌進(jìn)行的光免疫療法。來自蘇州大學(xué)的一支研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，減毒沙門氏菌經(jīng)靜脈注射后，會(huì)在各種類型的實(shí)體瘤中增殖，其引起的炎癥會(huì)通過破壞腫瘤血管來觸發(fā)被感染腫瘤中的血栓形成，因而有利于腫瘤的有效消融。此外，細(xì)菌觸發(fā)的光熱療法還可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

DOI: 10.1126/sciadv.aba3546

具體而言，研究人員首先要確定減毒沙門氏菌在小鼠體內(nèi)的分布位置。他們發(fā)現(xiàn)，注射后的72小時(shí)，細(xì)菌已逐漸從主要器官（如心臟、肝臟、脾臟、腎臟和肺臟）中清除。與之形成鮮明對(duì)比的是，腫瘤中的菌落形成單位(CFU)隨時(shí)間呈指數(shù)增長(zhǎng)。此外，研究人員在跟蹤了這種細(xì)菌在小鼠正常器官中的長(zhǎng)期行為后發(fā)現(xiàn)，30天后小鼠器官中幾乎未發(fā)現(xiàn)任何細(xì)菌感染。

接下來，研究人員需要確定這種減毒沙門氏菌的安全性。血液學(xué)檢查的結(jié)果表明：減毒沙門氏菌引發(fā)的急性炎癥對(duì)小鼠而言是可耐受的，并且其在一周內(nèi)就能恢復(fù)而無慢性毒性。

靜脈注射后荷瘤小鼠和健康小鼠的細(xì)菌定植

以上結(jié)果表明，減毒沙門氏菌在以測(cè)試劑量注射后將以高生物安全性特異性地蓄積在腫瘤中。

確定安全性后，研究人員接著考察了減毒沙門氏菌對(duì)于腫瘤的作用。他們發(fā)現(xiàn)，在注射細(xì)菌的小鼠腫瘤切片中觀察到了明顯的血管溶解和血栓形成。此外，注射細(xì)菌后，腫瘤部位的血紅蛋白含量明顯增加。這些結(jié)果表明，減毒沙門氏菌在腫瘤內(nèi)的定植可以通過破壞腫瘤血管來觸發(fā)腫瘤特異性血栓形成。而且這種作用會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的腫瘤特異性近紅外吸收，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的有效光熱消融。

細(xì)菌觸發(fā)的腫瘤光熱消融

最后，研究人員考察了細(xì)菌觸發(fā)的光熱療法消融小鼠腫瘤后的免疫反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌可以充當(dāng)免疫刺激劑，從而增強(qiáng)由光熱療法消融腫瘤后產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)抗原觸發(fā)的全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

細(xì)菌誘導(dǎo)的光熱免疫療法

此外，在抗CTLA-4檢查點(diǎn)阻斷療法的幫助下，基于細(xì)菌的光熱療法可以有效抑制遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)提供長(zhǎng)期的免疫記憶效應(yīng)，從而保護(hù)小鼠免受再發(fā)的腫瘤的侵害。

研究人員強(qiáng)調(diào)，減毒鼠傷寒沙門氏菌的這些作用將使其成為癌癥聯(lián)合治療中一種有前途的生物制劑。更令人興奮的是，減毒鼠傷寒沙門氏菌已經(jīng)在臨床上進(jìn)行了測(cè)試，因此這種基于細(xì)菌的治療方法很容易進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。