在人體中，每2000個(gè)骨髓細(xì)胞中只有一個(gè)是造血干細(xì)胞（HSC），但是HSC是人類每天制造100億個(gè)血細(xì)胞的來(lái)源。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子Phf19對(duì)HSC分化至關(guān)重要，如果缺乏它，血液組織就會(huì)失衡，相當(dāng)于自然地出現(xiàn)衰老。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation”。

血液是由不同的特化細(xì)胞（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等類型）組成的復(fù)雜組織，它們發(fā)揮著運(yùn)輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)物、維持體溫或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等各種基本功能。所有的血細(xì)胞都是由儲(chǔ)存在骨髓中的前體細(xì)胞---HSC---產(chǎn)生的。

血液疾病影響著全球大部分人口。每四個(gè)人中就有一個(gè)人患有貧血，每10萬(wàn)人中就有17人患有血友病，在全世界發(fā)現(xiàn)的100個(gè)腫瘤中就有2.5個(gè)是白血病。所有這些異常都是由于血細(xì)胞功能失常或血液組織組成失衡造成的。

維持血液組織平衡是復(fù)雜的，這是因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞的壽命不同。白細(xì)胞的壽命為5到20天，而紅細(xì)胞的壽命為120天。在面對(duì)傷口或出血等威脅時(shí)，為了更新這些類型的細(xì)胞，通常保持休眠狀態(tài)的HSC開始分裂并產(chǎn)生特化細(xì)胞，以維持血液組織的平衡。

從HSC到特化細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程是由表觀遺傳調(diào)節(jié)因子---決定在每個(gè)時(shí)刻和每個(gè)細(xì)胞組織中表達(dá)哪些基因的蛋白---調(diào)控的。為此，由論文通訊作者Luciano Di Croce領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組對(duì)Phf19基因進(jìn)行了研究，該基因是一個(gè)龐大的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子群體的一部分。

論文共同第一作者Arantxa Gutiérrez解釋說(shuō)，“骨髓細(xì)胞不斷分裂，對(duì)放療或化療等環(huán)境因素非常敏感。由于HSC的可塑性，任何影響這些細(xì)胞基因表達(dá)的變化，包括表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，都會(huì)對(duì)血液平衡產(chǎn)生重大影響?！?

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者描述了表觀遺傳調(diào)節(jié)因子Phf19在維持HSC中的作用。他們對(duì)小鼠進(jìn)行了基因改造，在不影響其正常壽命的情況下去除Phf19基因。在這個(gè)基因不存在的情形下，小鼠基因組中含有負(fù)責(zé)HSC分化的基因的區(qū)域更加緊湊，而且這些基因沒有表達(dá)。因此，HSC仍然處于靜止?fàn)顟B(tài)，沒有太多地分化成特化細(xì)胞。

這些作者發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，小鼠的生命是健康的，但在某些情況下，如接受移植或老化，難以產(chǎn)生特化細(xì)胞，這就影響了血液組織的正常功能。長(zhǎng)期來(lái)看，缺乏Phf19的動(dòng)物會(huì)積累與白血病早期階段相適應(yīng)的血液組成紊亂。

Di Croce解釋說(shuō)，“迄今為止所做的絕大部分研究都將Pfh19作為其中一部分的一個(gè)多蛋白復(fù)合物的所有生化功能去掉了。我們采取了一種更微妙的方法，通過消除單個(gè)基因，讓我們發(fā)現(xiàn)它在MHC的調(diào)控中發(fā)揮著意想不到的作用?！?

Di Croce說(shuō)，“在此之前，無(wú)論是在小鼠還是在人類中，人們都已知道衰老會(huì)調(diào)節(jié)PHF19蛋白和它所在的這個(gè)蛋白復(fù)合物中的其他蛋白的數(shù)量和活性?！钡?，人們?cè)诖酥?，并不知道PHF19控制HSC激活以開始產(chǎn)生特化細(xì)胞。

根據(jù)論文共同第一作者Pedro Vizán的說(shuō)法，“研究干細(xì)胞調(diào)節(jié)遺傳信息以產(chǎn)生特化細(xì)胞的過程，對(duì)于理解細(xì)胞如何獲得多能性和增殖能力---這也是形成腫瘤的關(guān)鍵特征---至關(guān)重要。缺乏Phf19會(huì)增加血液成分紊亂的可能性。這就是為什么我們正在研究它可能在腫瘤前體形成中發(fā)揮的作用，或者它是否會(huì)成為抗癌治療的靶點(diǎn)?！?

參考資料：

1.Pedro Vizán et al. The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation. Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abb2745.

2.Epigenetics key to daily production of 10 billion blood cells without mistakes https://medicalxpress.com/news/2020-08-epigenetics-key-daily-production-billion.html