大腸桿菌是人和動物腸道內的一種寄生菌，是否致病主要看大腸桿菌的類型。從結構上來說，大腸桿菌具有兩個截然不同的膜：內膜和外膜。內膜是磷脂雙分子層，而外膜是不對稱的，單層磷脂形成內表面，脂多糖（LPS）襯在外表面上。LPS可以保護大腸桿菌免受哺乳動物宿主腸道中的抗生素傷害。磷脂與LPS的比例對于膜功能至關重要，LPS過多對內膜有害，過少又會損害外膜。

長期以來，負責調節(jié)LPS生物合成的反饋信號一直是科學界的未解之謎，到底是LPS本身，還是其前體之一？現在，這個問題已經有了答案。

8月12日，來自美國基因泰克公司的研究人員在《Nature》雜志上發(fā)表了他們的研究成果：內膜蛋白PbgA就是人們苦苦尋找的LPS信號轉導子，它的消耗通過降低LPS的水平和外膜完整性來減弱大腸桿菌的毒性。

具體而言，研究人員首先證明了PbgA對于外膜完整性的重要性。他們發(fā)現，尿路致病性大腸桿菌pbgA缺失（ΔpgbA）菌株含有抑制突變，而在質粒上重新引入pbgA后，大腸桿菌對血清和抗生素利福平的敏感性得到恢復，這表明pbgA必不可少。

PbgA對于外膜的完整性至關重要

值得注意的是，與先前PbgA充當心磷脂轉運蛋白的主張相反，本研究證明，PbgA與任何已知的轉運蛋白均無關。接下來，研究人員利用一種稱為X射線晶體學的技術，分析了1.9?ngstr?ms的PbgA結構。他們發(fā)現，PbgA屬于一種酶家族，而全長PbgA的結構與EptA最相似——一種在LPS 17的脂質A結構域中添加磷脂衍生的分子修飾的蛋白質。通過修飾這些磷酸基團，EptA為細胞提供了對與脂質A結合的抗生素（多粘菌素）的抗性。

PbgA結構特征

研究人員還發(fā)現，PbgA通過接頭結構域與脂質A部分結合，而使用的氨基酸序列在任何其他LPS結合蛋白中均未見報道，該LPS結合基序中的突變會破壞PbgA功能。在最后一組實驗中，研究人員證明了基于該序列的合成肽可以結合LPS并抑制多種革蘭氏陰性細菌（包括多粘菌素抗性菌株）的生長。通過合理的設計，他們改善了該肽的抗生素譜和效力。

PbgA的周質脂質A結合基序

最后，研究人員闡明了LPS如何控制自身合成：內膜上的PbgA通過與LapB相互作用來調節(jié)抗菌酶LpxC的活性，LapB是一種指導酶FtsH降解LpxC的蛋白質。因此，當LPS水平較低時，PbgA會抑制內膜中LapB和FtsH之間的相互作用，從而穩(wěn)定LpxC并促進LPS生物合成；當LPS分子的數量超過外膜的閾值時，LPS的傳輸就會停止。

PbgA檢測周質LPS水平以調節(jié)LpxC穩(wěn)定性

總結來說，這項研究通過提供與LPS結合的蛋白質的高分辨率結構，擴展了我們對PbgA的理解，同時證明了PbgA是LPS信號轉導物。除了闡明細菌膜中顯著的脂質平衡作用外，這項研究為開發(fā)抗生素提供了新的見解。