近日，Passage Bio在研GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥基因療法PBGM01的I/II期臨床試驗(yàn)遭到了美國FDA的臨床擱置，研究或?qū)⑼七t至今年底左右開始，目的是為了對(duì)該療法遞送方法的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。

Passage Bio是一家基因治療公司，由該領(lǐng)域的先驅(qū)James Wilson參與創(chuàng)建，致力于將腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法應(yīng)用于治療由單基因缺陷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）罕見疾病。該公司在去年完成了2.25億美元的2輪融資，在今年2月完成了2.16億美元的首次公開募股，推動(dòng)多款基因療法進(jìn)入臨床開發(fā)。

該公司目前正在優(yōu)先開發(fā)PBGM01，通過小腦延髓池內(nèi)（ICM）注射單劑量PBGM01治療嬰兒GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，這是由β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏而引起的一種遺傳性溶酶體疾病。PBGM01利用下一代AAVhu68病毒載體將編碼β-gal的改良DNA編碼序列遞送至細(xì)胞內(nèi)，使用這種載體和給藥途徑的目的是提高CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中的β-gal水平。

GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥可導(dǎo)致CNS和PNS的漸進(jìn)性損害。嬰兒型疾病的特點(diǎn)是在第一年發(fā)病，癥狀包括肌肉張力減退，進(jìn)行性CNS功能障礙導(dǎo)致耳聾、失明、僵硬，進(jìn)行性骨骼發(fā)育不良導(dǎo)致限制性肺病和吸入性肺炎。該病進(jìn)展迅速，預(yù)期壽命為2-4年。在全球范圍內(nèi)，該病的發(fā)病率估計(jì)為每十萬活產(chǎn)兒中有0.5-1例，嬰兒GM1約占此類病例的62.5%。目前，還沒有批準(zhǔn)的疾病修正療法。在臨床上，針對(duì)GM1嬰兒，僅有包括使用飼管和呼吸機(jī)的支持性護(hù)理方案。

PBGM01臨床前數(shù)據(jù)（敲除小鼠模型）：大腦和外周器官β-gal穩(wěn)定表達(dá)、改善神經(jīng)功能、延長(zhǎng)生存期

今年6月，該公司與賓夕法尼亞大學(xué)的基因治療團(tuán)隊(duì)合作，向FDA提交了PBGM01治療GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的研究性新藥申請(qǐng)（IND），計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。但現(xiàn)在該項(xiàng)目遇到了障礙。在收到申請(qǐng)文件后，F(xiàn)DA就將IND置于臨床擱置狀態(tài)，等待對(duì)擬用遞送裝置的生物相容性進(jìn)行額外的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

Passage Bio的全部先導(dǎo)候選基因療法，包括PBGM01，全部通過顱頸交界處的小腦延髓池內(nèi)（ICM）注射來實(shí)現(xiàn)治療。小腦延髓池是大腦下部的一個(gè)空間。Passage Bio認(rèn)為，ICM給藥可以改善大腦和脊髓的生物分布，降低毒性，減少中和抗體的影響。ICM給藥比其他給藥途徑能產(chǎn)生更高的蛋白表達(dá)，這使得Passage Bio選擇它作為其主要候選療法的可能給藥方法。

然而，正如其在今年早些時(shí)候發(fā)布的IPO文件中描述的那樣，Passage Bio知道ICM給藥方式存在一些潛在的或可察覺的風(fēng)險(xiǎn)。Passage Bio指出：“雖然這種給藥方法已經(jīng)有幾十年了，但它在治療中的應(yīng)用相對(duì)較新，目前沒有任何療法被批準(zhǔn)采用ICM給藥，而且它可能被認(rèn)為比更常見的給藥方法（如靜脈注射）具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。”。

此次臨床擱置意味著，F(xiàn)DA認(rèn)為那些風(fēng)險(xiǎn)更大的觀點(diǎn)可能有一定的價(jià)值。目前，Passage Bio仍在等待FDA的正式書面反饋，該公司正在“評(píng)估進(jìn)行額外風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的選項(xiàng)”，以減輕擔(dān)憂，并解除臨床限制。

就目前的情況來看，Passage Bio可能只需要很短的延遲。在提交IPO申請(qǐng)時(shí)，Passion Bio計(jì)劃在2020年下半年開始1/2期臨床試驗(yàn)。隨著IND的臨床擱置，Passage Bio現(xiàn)在預(yù)計(jì)將在2020年第四季度或2021年第一季度給第一位患者注射藥物，并預(yù)計(jì)將在2021年上半年報(bào)告30天的安全性和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。

參考來源：

1、Passage Bio slapped with gene therapy clinical hold

2、Passage Bio Corporate Presentation