免疫療法的問(wèn)世，徹底改變了癌癥治療方法。通過(guò)刺激患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，免疫療法在某些情況下可以迅速遏制腫瘤發(fā)展。然而，由于癌細(xì)胞善于躲避免疫攻擊，這類(lèi)藥物目前只對(duì)1/4左右的患者起效。

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究，科學(xué)家們找到了一種增強(qiáng)腫瘤免疫療法的新工具。他們?cè)诙喾N類(lèi)型的癌癥中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞具備一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。小鼠實(shí)驗(yàn)中用抗體阻斷這一蛋白，可以釋放免疫療法的力量，將腫瘤完全清除。

值得注意的是，由于這一新靶點(diǎn)近年來(lái)在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域受到了極大的關(guān)注，已經(jīng)有一些相關(guān)抗體進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究由美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine）的Marco Colonna教授主導(dǎo)。作為一名免疫學(xué)家，他長(zhǎng)期關(guān)注免疫細(xì)胞在阿爾茨海默病中的關(guān)系。大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的表面，表達(dá)一種受體TREM2。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，TREM2基因發(fā)生變異，可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)不佳，無(wú)法有效清除神經(jīng)毒性蛋白等大腦“垃圾“。TREM2基因變異也被認(rèn)為是對(duì)阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)有很大影響的一個(gè)遺傳因子。

但科學(xué)家們注意到，TREM2除了出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞上，還會(huì)出現(xiàn)在另一種同類(lèi)型的免疫細(xì)胞上，也就是巨噬細(xì)胞。并且，這些巨噬細(xì)胞位于腫瘤內(nèi)部?！爱?dāng)我們觀察了TREM2出現(xiàn)的位置，發(fā)現(xiàn)它們大量表達(dá)在腫瘤內(nèi)部，而不是腫瘤外部?！盋olonna教授說(shuō)，“這意味著它會(huì)是一個(gè)理想的靶點(diǎn)，因?yàn)榘邢騎REM2時(shí)不會(huì)對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生影響?！?

▲在多種類(lèi)型癌癥中，腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞表達(dá)TREM2（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞促進(jìn)了一個(gè)抑制T細(xì)胞活性的環(huán)境。因此研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，抑制TREM2能不能有助于減少免疫抑制，并增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷能力？

為了檢驗(yàn)這種猜想，研究人員設(shè)計(jì)了一組實(shí)驗(yàn)。他們將癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)肉瘤的發(fā)展，然后將小鼠分為四組，讓它們分別接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1抗體、TREM2抗體、抗PD-1抗體與TREM2抗體的組合，以及作為對(duì)照的生理鹽水。

對(duì)照組的小鼠體內(nèi)，肉瘤很快越長(zhǎng)越大。而對(duì)于接受TREM2抗體或抗PD-1抗體單藥處理的小鼠，大部分情況下腫瘤也在緩慢地生長(zhǎng)。然而，所有接受兩種抗體的小鼠都顯示出了令人欣喜的結(jié)果，在短短10天后腫瘤就開(kāi)始減小，20多天時(shí)大部分腫瘤完全消失！

在另一組注射結(jié)直腸癌細(xì)胞的小鼠實(shí)驗(yàn)中，抗TREM2抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用，同樣顯示出了驚人的腫瘤清除效果。

▲PD-1抑制劑與TREM2抗體聯(lián)用，相比抗PD-1抗體單藥治療，顯示出更好的抗腫瘤效果（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

對(duì)接受TREM2抗體治療的小鼠進(jìn)一步分析，研究人員看到腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞確實(shí)發(fā)生了變化：抑制性的巨噬細(xì)胞大量減少，而T細(xì)胞變得豐富而活躍。這說(shuō)明，阻斷TREM2是一種增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性的有效手段。

為了確認(rèn)他們的發(fā)現(xiàn)在臨床上有沒(méi)有意義，研究人員又評(píng)估了癌癥患者TREM2表達(dá)與臨床結(jié)果的關(guān)系。根據(jù)美國(guó)癌癥遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)可公開(kāi)獲得的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌和乳腺癌中較高水平的TREM2與較短的生存期相關(guān)。

▲本研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員表示，他們正在將TREM2的研究擴(kuò)展到更多類(lèi)型的癌癥，用動(dòng)物模型做更多的工作來(lái)驗(yàn)證上述結(jié)果。“令人高興的是，在治療其他疾病的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)在用一些抗TREM2抗體。因此，如果這些（動(dòng)物模型的）工作取得成功，我們可以相對(duì)容易地推進(jìn)到臨床試驗(yàn)。” Colonna教授補(bǔ)充說(shuō)。

參考資料

[1] Martina Molgora et al., (2020) TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.013

[2] Immunotherapy-resistant cancers eliminated in mouse study. Retrieved Aug. 12, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-08-immunotherapy-resistant-cancers-mouse.html