由IDH突變導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)致癌代謝物（oncometabolites）積聚會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。近期發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究揭示了癌癥兩個(gè)共同特征——代謝改變與基因組不穩(wěn)定性之間的直接聯(lián)系。這一研究為基于IDH開發(fā)腫瘤靶向療法提供了新思路。

目前，全球已有Idhifa和Tibsovo兩款I(lǐng)DH抑制劑獲批上市，包括新基（Celgene）、諾華（Novartis）、拜耳（Bayer）、基石藥業(yè)、和黃醫(yī)藥、海和生物等眾多公司均有涉足這一領(lǐng)域。另外一些另辟蹊徑的做法也開始受到人們關(guān)注，如基于IDH突變形成的新酶活性、三級驅(qū)動(dòng)基因改變等開發(fā)潛在療法。今日，我們將為讀者介紹IDH領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。

IDH突變與腫瘤

異檸檬酸脫氫酶（IDH）是人體內(nèi)參與細(xì)胞能量代謝的限速酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三個(gè)亞型。其中，IDH1和IDH2基因突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）的積聚。由于2-HG在結(jié)構(gòu)上與α-酮戊二酸（α-KG）分子相似，2-HG的聚集將與α-KG競爭結(jié)合催化部位，從而抑制雙加氧酶家族中的一些酶。

▲腫瘤代謝物如何抑制DNA損傷的修復(fù)（圖片來源：參考資料[1]）

其中，有一種賴氨酸組蛋白去甲基化酶（KDM）能修飾染色質(zhì)，催化DNA結(jié)合組蛋白3（H3）上的內(nèi)賴氨酸氨基酸殘基（K9）去甲基化。這個(gè)作用與修復(fù)DNA雙鏈斷裂的同源依賴性修復(fù)（HDR）途徑相關(guān)。當(dāng)發(fā)生DNA雙鏈斷裂時(shí)，H3K9會(huì)在損傷部位甲基化，這一局部甲基化信號可以幫助招募DNA修復(fù)因子。

然而，當(dāng)IDH突變引起代謝物2-HG積聚時(shí)，相關(guān)酶的作用受到抑制，這會(huì)引起整個(gè)基因組發(fā)生H3K9高度甲基化。這將掩蓋DNA損傷部位的H3K9局部甲基化信號，從而阻礙DNA修復(fù)因子的招募。未修復(fù)的DNA雙鏈斷裂，會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長。

研究顯示，在包括急性髓系白血�。ˋML）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和膽管癌等多種腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)了IDH1和IDH2突變。此外，IDH還被編入《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》必檢項(xiàng)目中，是指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤分型和預(yù)后的關(guān)鍵基因。當(dāng)下，IDH已成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門研究方向。

有望誕生新治療策略

目前，全球已有兩款I(lǐng)DH抑制劑獲批上市，除了對急性髓系白血病有效，它還有望成為IDH1突變膽管癌患者的新型靶向療法。不過，對于存在IDH突變的腫瘤而言，其潛在治療方法遠(yuǎn)不止于此。

根據(jù)2018年在Cancer Cell刊登的一篇文章，除了針對IDH突變開發(fā)相關(guān)抑制劑外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，基于IDH突變形成的新酶活性，可以尋找治療IDH突變患者的潛在治療靶點(diǎn)。另外，針對腫瘤進(jìn)展過程中出現(xiàn)的三級驅(qū)動(dòng)基因改變?nèi)鏘DH1 R132H進(jìn)行靶向治療，也有望成為腫瘤治療潛在方法。

▲針對IDH1/2突變惡性腫瘤的潛在治療策略（圖片來源：參考資料[2]）

其中研究較多的一個(gè)方向是合成致死。我們知道，利用合成致死的原理，科學(xué)家已成功開發(fā)出可以阻礙DNA損傷修復(fù)的PARP抑制劑用以治療特定癌癥。在合成致死中，細(xì)胞能容忍單個(gè)基因功能的丟失，但是基因組合功能的同時(shí)丟失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生代謝物2-HG的腫瘤細(xì)胞在接受PARP抑制劑治療時(shí)尤其容易死亡。同時(shí)，攜帶IDH1或IDH2基因突變的膠質(zhì)瘤患者，對于可誘導(dǎo)DNA損傷的化療和放療聯(lián)合療法反應(yīng)良好。

由此可見，針對IDH的研究和藥物開發(fā)還有極大的潛力等待發(fā)掘。這個(gè)領(lǐng)域有望為腫瘤帶來更多新的治療策略。

已上市的兩款I(lǐng)DH抑制劑

根據(jù)公開資料，全球已有多款I(lǐng)DH抑制劑正在開發(fā)中。這類產(chǎn)品通過作用于IDH突變位點(diǎn)，減少2-HG的產(chǎn)生，誘導(dǎo)組蛋白去甲基化，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的效果。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，可以分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/IDH2抑制劑3種。

2017年8月，由Agios公司與新基公司帶來的首款I(lǐng)DH2抑制劑Idhifa（enasidenib）被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶IDH2基因突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者。在AML患者中，大約有8%~19%的患者帶有IDH2突變。這種突變會(huì)抑制正常的血細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致過多不成熟的血細(xì)胞產(chǎn)生。Idhifa通過抑制突變的IDH2蛋白來控制疾病發(fā)展。值得一提的是，該藥還在2018年蓋倫獎(jiǎng)中摘得最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)。

2018年7月，由Agios公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種全球首創(chuàng)的強(qiáng)效、高選擇性口服突變型IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib）在美國獲批上市，成為全球首款I(lǐng)DH1抑制劑。目前，該藥已被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)檢測攜帶IDH1突變的復(fù)發(fā)性或難治性AML，以及符合特定條件的新診斷AML成人患者。此外，它還獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶IDH1突變的復(fù)發(fā)或難治性骨髓增生異常綜合征（MDS）。

▲Ivosidenib作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[4]）

除了針對AML患者，ivosidenib還在針對膽管癌的一項(xiàng)名為ClarIDHyd的全球3期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。研究顯示，肝內(nèi)膽管癌的病例中有近1/5患者攜帶IDH1基因突變。數(shù)據(jù)表明，對于危及生命的晚期膽管癌，攜帶IDH1突變的患者可以從Tibsovo得到顯著的臨床益處。

除了上述已上市的兩款產(chǎn)品外，在中國境外還有多款I(lǐng)DH抑制劑目前正處于不同研究階段，包括諾華的IDH305，拜耳的BAY1436032以及Forma Therapeutics的FT-2002等候選藥。

基石藥業(yè)、和黃醫(yī)藥、海和生物等正在開發(fā)

在中國，目前尚無靶向IDH抑制劑獲批上市。但基石藥業(yè)、和黃醫(yī)藥、海和生物、圣和藥業(yè)等多家公司正在涉足這一領(lǐng)域。其中，基石藥業(yè)從Agios公司引進(jìn)的ivosidenib進(jìn)展最快，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)注冊性試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2021年上半年在中國提交新藥申請。

基石藥業(yè)：Ivosidenib是Agios公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的IDH1抑制劑，已在美國獲批上市，基石藥業(yè)擁有該藥在大中華區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。在中國，基石藥業(yè)已于2019年5月在中國臺(tái)灣地區(qū)提交了ivosidenib的新藥申請，預(yù)計(jì)將于2020年獲得市場批準(zhǔn)。此外，兩項(xiàng)針對IDH1突變AML的注冊性試驗(yàn)也正在中國進(jìn)行中。其中，一項(xiàng)研究針對IDH1突變復(fù)發(fā)或難治性AML的注冊性試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2020年完成，并于2021年上半年在中國提交新藥申請。

和黃醫(yī)藥：HMPL-306是一款I(lǐng)DH1/2雙重抑制劑，為和黃醫(yī)藥第9個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新腫瘤藥物，擬開發(fā)適應(yīng)癥為伴有易感IDH1/2突變的血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。據(jù)了解，HMPL-306有望解決潛在IDH突變體轉(zhuǎn)化。目前，該產(chǎn)品在中國的1期臨床試驗(yàn)已于7月下旬完成首位患者給藥，該公司計(jì)劃在未來半年在美國提交其IND并啟動(dòng)1期臨床。在和黃醫(yī)藥的下一波創(chuàng)新開發(fā)計(jì)劃中，HMPL-306是重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目之一。

海和生物：HH2301是海和生物與上海藥物所共同研發(fā)的一種新型、高效、特異性的mIDH1抑制劑。臨床前研究顯示，它具有優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性。今年5月，該產(chǎn)品獲得美國FDA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療IDH1突變的實(shí)體瘤，包括晚期膽管癌、軟骨肉瘤和膠質(zhì)瘤。

圣和藥業(yè)：SH1573膠囊是圣和藥業(yè)獨(dú)立研發(fā)、具有自主產(chǎn)權(quán)的IDH2抑制劑，屬化藥1類新藥，主要適應(yīng)癥為IDH2突變的AML。2019年6月，該產(chǎn)品在IDH2突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者中的多中心1/2期臨床研究順利召開。目前，該公司正在開展SH1573的1期臨床研究。

此外，根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，由正大天晴和賽林泰醫(yī)藥聯(lián)合申報(bào)的1類新藥TQB3455片已在中國登記開展3項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，針對晚期惡性實(shí)體腫瘤或血液腫瘤患者，及IDH2基因突變的實(shí)體腫瘤和AML。

參考資料：

[1] Chen L L , Xiong Y . Tumour metabolites hinder DNA repair[J]. Nature, 2020.

[2] Waitkus M S , Diplas B H , Yan H . Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer[J]. Cancer Cell, 2018:S153561081830182X.

[3] David H. Ilson, MD, PhD reviewing Abou-Alfa GK et al. A New Therapy Targeting IDH-1 Mutations for Cholangiocarcinoma[J]. Lancet Oncol，2020 Jun

[4] Popovici-Muller et al., (2018). Discovery of AG-120 (Ivosidenib): A First-in-Class Mutant IDH1 Inhibitor for the Treatment of IDH1 Mutant Cancers. ACD Medicinal Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00421

[5] 海和生物創(chuàng)新藥物IDH1抑制劑獲FDA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可. Retrived May 7 2020, from 海和生物HaiHe Biopharma

[6] 圣和藥業(yè)SH1573膠囊臨床方案討論會(huì)圓滿召開. Retrived Jun 26 2019, from http://www.sanhome.com/detail.aspx?id=1663

[7] 各公司官網(wǎng)及公開信息