對于全球醫(yī)藥行業(yè)，“藥王”修美樂(Humira)的大名可謂是如雷貫耳、無人不知。

修美樂通用名阿達木單抗(adalimumab)，于2002年12月31日首次獲得美國FDA批準，成為全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體。2004年，修美樂的銷售額就達到了10億美元，成為“重磅炸彈”藥物。自2012年至2019年，修美樂連續(xù)8年榮登全球藥品銷售榜榜首，2018年近200億美元的銷售額更是創(chuàng)造了史上藥品年銷售額的新紀錄，“藥王”美譽可謂是實至名歸。

修美樂的成功有兩項關鍵因素，其中一項是持續(xù)拓展適應癥，目前在全球已獲批17個適應癥，包括類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病等自身免疫性疾病，大多是存在較多臨床需求的慢性病。

修美樂的另一關鍵成功因素是專利“常青化”策略，即通過不斷申請不同類型的專利，使專利保護期得到延伸。自1994年申請首件專利，至2018年，修美樂在美歐日共申請專利386項，其中美國專利247項，在美專利中近一半是由艾伯維(AbbVie)在2014年第一件專利期滿后提交的。

艾伯維圍繞修美樂的專利保護雖然極具爭議性，同時頗具傳奇色彩，但是成功將修美樂打造成了一棵長青的搖錢樹，至今累計銷售額近1500億美元。然而，修美樂銷售額自2003年以來的持續(xù)增長在2019年終結，2019年全球銷售額191.7億美元，同比降低3.8%(圖表1)。

圖表1. 修美樂全球年度銷售額(百萬美元)及增長率

來源：公司年報、中康產業(yè)資本研究中心

具體來看，雖然修美樂2019年在美國的銷售額約149億美元，同比增長8.6%，但是在歐洲的銷售額同比下降31.1%。2018年，修美樂在歐洲失去專利保護，至少有6款生物類似藥獲批上市。修美樂在美國的專利將于2023年到期，屆時至少有9款生物類似藥進入美國市場，可以預見修美樂的銷售額即將大幅下滑。

艾伯維下一任“當家花旦”

修美樂的銷售收入長期占據(jù)艾伯維銷售收入的半壁江山，甚至更高。面臨“藥王”風光不再的局面，艾伯維計劃將Imbruvica(ibrutinib，依魯替尼/伊布替尼)培養(yǎng)成下一任“當家花旦”。

依魯替尼于2013年11月首次被美國FDA批準上市，成為全球首個獲批的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。BTK是B細胞受體(BCR)信號通路的關鍵一環(huán)，對于B細胞的生長、分化、遷移具有重要作用。依魯替尼以共價鍵的形式與BTK特異性結合，中斷B細胞生長和活化信號，誘導細胞凋亡，同時阻礙B細胞的黏著遷移，最終導致B細胞腫瘤縮小或消失(圖表2)。

圖表2. 依魯替尼治療B細胞腫瘤的作用機制

來源：alpco.com，中康產業(yè)資本研究中心

構筑專利墻

對于依魯替尼，“專利墻建筑大師”艾伯維故技重施，深入構筑高安全性的專利墻。

根據(jù)美國藥品獲取與知識倡議組織(Initiative for Medicines, Access, and Knowledge, I-MAK)的統(tǒng)計，從2006年12月首個專利申請，到2019年9月的最新專利申請，艾伯維總共提交了165項關于依魯替尼的專利申請，其中88項被批準。在依魯替尼在2013年獲批上市后，專利申請仍未停止，有55%的專利申請是在上市后提交的(圖表3)。

圖表3. Imbruvica的專利生命周期

來源：I-MAK，中康產業(yè)資本研究中心

依魯替尼獲得授權的專利成功地將商業(yè)專營期從通常的20年，延長至29年，從2006年12月到2036年3月專利到期。在依魯替尼包含165項專利申請的專利墻中，次級專利占58%，高于主要專利的占比42%。藥物主要專利指覆蓋活性成分和衍生化合物的專利，通常反映了藥物在科學上的主要進步；覆蓋適應癥、劑型等的專利則稱為次級專利(圖表4)。

圖表4. 依魯替尼專利墻的組成

來源：I-MAK，中康產業(yè)資本研究中心

在專利的內容上，早期的專利申請廣泛地公開相關知識并需求一般性的保護，然后再通過后續(xù)的專利申請縮小范圍，使知識和保護更加具體細化。例如，一項主要化合物專利廣泛描述了依魯替尼超100個可能的適應癥，包括具體保護CLL(慢性淋巴細胞白血病)和WM(華氏巨球蛋白血癥)這兩個適應癥，還公開了用于CLL和WM的劑型為固體分散劑。后續(xù)又申請了三項專利，其中兩項治療方法專利保護的活性物質和適應癥，已在主要化合物專利中公開和保護，但對至少一種治療失敗的亞人群增加了特定的口服劑量。第三項劑型專利則保護如何使用已在主化合物專利中描述的常用技術，將活性物質制成用于治療CLL和WM的特定劑型。

拓展適應癥

除了“高筑墻”，艾伯維還在積極拓展依魯替尼的適應癥。

到2020年4月為止，依魯替尼獲得了11項美國FDA的批準，分布于6種疾病領域：既往已接受治療的套細胞淋巴瘤(MCL)、伴或不伴17p刪除突變的慢性淋巴細胞白血病(CLL)、伴或不伴17p刪除突變的小淋巴細胞淋巴瘤(SLL）、華氏巨球蛋白血癥(WM)、需要系統(tǒng)治療并且至少接受過一種抗CD20療法的邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、對一種或多種系統(tǒng)療法治療失敗的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。該藥的11項FDA批準包括組合療法、不同的治療線數(shù)及不同的患者群，其中僅在CLL治療方面就獲得了6次批準。

圖表5. 依魯替尼全球銷售情況(百萬美元)

來源：公司年報，中康產業(yè)資本研究中心

依魯替尼在全球的銷售由艾伯維和強生(J&J)合作進行，艾伯維負責美國市場，強生負責美國以外的全球市場。2019年依魯替尼的全球銷售額達到80.85億美元，艾伯維和強生的銷售額分別為46.74億美元和34.11億美元。依魯替尼2015-2019年全球銷售額的年復合增長率達到了54%。

雖然市場趨勢良好，但需要注意新的競爭者。

2017年10月，阿斯利康的Calquence(acalabrutinib，阿卡替尼)被FDA批準用于治療先前接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤(MCL)成年患者，2019年11月又被FDA批準用于先前未接受治療的CLL和SLL成年患者。2019年12月，百濟神州的Brukinsa(zanubrutinib，澤布替尼)被FDA批準用于治療先前接受過至少一種治療的MCL成年患者。這兩種BTK抑制劑相比依魯替尼在有效性、安全性方面各擅勝場(圖表6)，但這兩種藥物上市較晚且獲批適應癥較少，在一段時間內難以與依魯替尼匹敵。2019年，Calquence全球銷售額僅有1.64億美元。2020Q1，Brukinsa在美國的銷售額只有71.7萬美元。

2020年3月，小野制藥(Ono Pharmaceutical)和吉利德(Gilead)合作開發(fā)的Velexbru(tirabrutinib)在日本獲批上市，用于治療復發(fā)/難治的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)。該藥的適應癥與依魯替尼不同，且僅在日本獲批，對依魯替尼暫時沒有影響。

圖表6. 已獲批的4款BTK抑制劑的不良事件對比

來源：Current Oncology，中康產業(yè)資本研究中心

“藥王”是怎樣煉成的？

修美樂成為一代“藥王”，其背后存在多種因素，時代背景的因素難以復制，藥物本身的一些因素可以借鑒。

（1）立項時做好基礎研究，選擇具有潛在多種適應癥的核心靶點，不斷拓展適應癥

（2）做好市場調研，針對具有較高疾病負擔、較高發(fā)病率、較多臨床需求的適應癥

（3）提早做好專利保護，建立有效的專利策略，構筑安全的專利墻

（4）“一招鮮吃遍天”并不可取，需要規(guī)劃好產品梯隊