近年來，通過干細胞培育大量能夠制造胰島素的β細胞，科學家們有望為糖尿病患者帶來細胞替代療法。不過，這條路上橫亙著一道障礙：如何保護這些β細胞免于遭受免疫系統(tǒng)的攻擊。對于1型糖尿病來說，人體免疫系統(tǒng)會攻擊自身的胰島β細胞，在沒有免疫抑制的情況下，復發(fā)性自身免疫也會迅速破壞移植的β細胞。

今日，知名糖尿病研究機構(gòu)、哈佛醫(yī)學院喬斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Center）的科學家們在《自然》子刊Nature Metabolism上報告了一項研究發(fā)現(xiàn)，為逾越上述難關(guān)指出一條不尋常的新途徑！他們找到的靶點，有望為移植的β細胞撐起一把“保護傘”。更可喜的是，實驗表明，一種現(xiàn)有的藥物可以作用于這一靶點，在1型糖尿病小鼠模型上起到逆轉(zhuǎn)癥狀的效果。

在本項研究中，科學家們首先采用基于CRISPR的技術(shù)，在模擬1型糖尿病的小鼠模型中，對β細胞系進行了全基因組篩選，以便找出某種可能保護β細胞的基因突變。

功夫不負有心人，在篩選出來的十多個基因中，他們注意到一個很有希望的靶標，即編碼renalase蛋白的基因Rnls。此前，有研究表明，在人類基因組中，這一基因可能與1型糖尿病有關(guān)。

▲利用CRISPR進行全基因組篩選，找到保護β細胞的基因突變（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，在小鼠的一部分胰島β細胞中，科學家們功能性“敲除”了這一基因，在另一些β細胞中則予以保留。隨后，把這些細胞都移植到了患有自身免疫性糖尿病的小鼠體內(nèi)。細胞的“命運”截然不同：敲除Rnls基因的β細胞存活了下來；相反，保留了該基因的β細胞死去了。

科學家們又在培養(yǎng)皿中做了進一步觀察，看一看面對免疫T細胞（它們也是自身免疫攻擊的急先鋒），這些缺乏Rnls基因的細胞會表現(xiàn)如何。結(jié)果令人驚喜，面對這種“改造版”β細胞，有一類T細胞“溫柔”了許多，攻擊性大打折扣。

那么，究竟是什么因素導致這種自身免疫性攻擊被削弱？利用小鼠模型和人體細胞的研究進一步揭示了可能的細胞機制：敲除Rnls基因，有助于β細胞抵御內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ER stress），從而起到保護作用。

值得一提的是，盡管對于Rnls編碼的蛋白有什么細胞功能人們還并不清楚，但是基于對這種蛋白晶體結(jié)構(gòu)的認識，這支研究團隊發(fā)現(xiàn)，有一種早在數(shù)十年前即已獲得FDA批準的老藥，即pargyline，有可能靶向結(jié)合RNLS蛋白，作為潛在的抑制劑。

給小鼠服用這款藥物的實驗結(jié)果，果然帶來令人振奮的結(jié)果。在給移植β細胞的1型糖尿病小鼠喂食pargyline后，移植細胞不僅在數(shù)周時間內(nèi)保持存活，還產(chǎn)生胰島素并逆轉(zhuǎn)了高血糖癥狀；相反，對照組的小鼠在移植β細胞后會很快失去移植的細胞，并保持高血糖狀態(tài)。

▲服用pargyline后，1型糖尿病模型小鼠體內(nèi)移植的胰島β細胞可以存活更久，并改善血糖調(diào)節(jié)水平（圖片來源：參考資料[1]）

研究作者表示，鑒于這種藥物已經(jīng)得到FDA批準，他們希望接下來開展試點臨床試驗，看看在小鼠和人體細胞中觀察到的保護作用是否適用于患者。

參考資料:

[1] Erica Cai et al., (2020) Genome-scale in vivo CRISPR screen identifies RNLS as a target for beta cell protection in type 1 diabetes. Nature Metabolism DOI:

[2] Protecting beta cells against stress may guard against type 1 diabetes. Retrieved 2020-07-28, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/jdc-pbc072720.php