葛蘭素史克（GSK）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見(jiàn)，推薦批準(zhǔn)Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916），該藥是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），適用于：作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過(guò)至少4種療法且其疾病對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗CD38抗體難治、并且在最后一種療法治療期間被證實(shí)疾病進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者?，F(xiàn)在，CHMP的積極意見(jiàn)將由歐盟委員會(huì)（EC）審查，該委員會(huì)通常會(huì)在2個(gè)月內(nèi)做出最終審查決定。
在美國(guó)監(jiān)管方面，本月中旬，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）以12-0的投票結(jié)果，認(rèn)為belantamab mafodotin的臨床益處大于其風(fēng)險(xiǎn)，支持批準(zhǔn)該藥：作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過(guò)至少4種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。值得注意的是，在召開(kāi)ODAC會(huì)議之前，F(xiàn)DA內(nèi)部審查員對(duì)belantamab mafodotin與眼睛相關(guān)的不良事件表達(dá)了關(guān)注。FDA在做出最終審查決定時(shí)，將會(huì)考慮ODAC的建議，盡管其建議并不具有約束力。
目前，belantamab mafodotin正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查和歐盟EMA的加速評(píng)估。如果獲得批準(zhǔn)，該藥將成為上市的第一個(gè)BCMA靶向療法。在2017年，belantamab mafodotin獲得美國(guó)FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME），該藥也是第一個(gè)被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制劑。這些資格認(rèn)定旨在促進(jìn)在重大未滿(mǎn)足醫(yī)療需求領(lǐng)域具有臨床前景的在研藥物的開(kāi)發(fā)。
葛蘭素史克高級(jí)副總裁兼腫瘤學(xué)研發(fā)主管Axel Hoos博士說(shuō)：“今天CHMP的積極審查意見(jiàn)，是幫助目前選擇有限且預(yù)后很差的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者方面的重要一步。如果獲得批準(zhǔn)，belantamab mafodotin將為歐洲的患者及醫(yī)生提供一種首創(chuàng)的抗BCMA療法，該療法具有一種與目前可用的其他療法不同的作用機(jī)制?！?
CHMP的積極意見(jiàn)，基于DREAMM臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，包括關(guān)鍵性的DREAMM-2研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、雙臂II期研究，共入組了196例既往過(guò)度治療的（heavily pretreated）R/R MM患者，這些患者盡管接受當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療但病情惡化、既往接受的治療方案中位數(shù)為7種、對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑難治、并對(duì)抗CD38抗體難治和/或不耐受。研究中，患者被隨機(jī)分為兩組，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg劑量belantamab mafodotin治療。該研究的6個(gè)月初步結(jié)果于2019年12月發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》，并作為美歐監(jiān)管申請(qǐng)文件的基礎(chǔ)。
今年5月底，GSK在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO)虛擬會(huì)議上公布了該研究的13個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：belantamab mafodotin（2.5mg/kg，每3周一次[Q3W]）單藥治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為11個(gè)月（95%CI:4.2-未達(dá)到）、中位總生存期（OS）為14.9個(gè)月（95%CI:9.9-未達(dá)到）、ORR數(shù)據(jù)與6個(gè)月數(shù)據(jù)（ORR=32%）一致。在這些患者中，大多數(shù)（58%）患者病情取得了非常好的部分緩解或更好緩解（≥VGPR），包括2例嚴(yán)格的完全緩解（sCR）和5例完全緩解（CR）。獲得臨床受益的患者比例為36%（95%CI:26.6-46.5）。
長(zhǎng)期隨訪中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。在接受2.5mg/kg劑量的患者中，最常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件（發(fā)生在10%以上的患者中）是角膜病變/微囊藻樣上皮改變（MEC；46%）、血小板減少（22%）、貧血（21%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（13%）和中性粒細(xì)胞減少（11%）。第一例角膜病變（MEC）的特征是眼部檢查所見(jiàn)的角膜上皮細(xì)胞的變化，可出現(xiàn)或不出現(xiàn)癥狀。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，2.5 mg/kg劑量組中77%的患者得到了解決，迄今為止還沒(méi)有永久性視力喪失的報(bào)告。
對(duì)于接受當(dāng)前可用的治療方法但疾病仍在進(jìn)展的R/R MM患者，治療選擇非常有限，預(yù)后也很差。來(lái)自DREAMM-2研究的最新結(jié)果進(jìn)一步證明了belantamab mafodotin的潛力。如果獲得批準(zhǔn)，belantamab mafodotin將為這些患者提供一個(gè)重要的新治療選擇，幫助解決重大未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。
belantamab mafodotin作用機(jī)制（圖片來(lái)源文獻(xiàn)：DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30788-0）
DREAMM臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目共包括10項(xiàng)臨床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在評(píng)估belantamab mafodotin作為單藥療法以及用于組合療法一線、二線及多線治療MM的療效和安全性。之前公布的來(lái)自首個(gè)人體臨床研究DREAMM-1的更新數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽(yáng)性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的總緩解率（ORR）達(dá)到了60%。
在ASCO年會(huì)上，GSK還公布了DREAMM-6研究的數(shù)據(jù)。該研究在接受一種或多種療法難治或治療后病情復(fù)發(fā)的R/R MM患者中開(kāi)展，調(diào)查了belantamab mafodotin（2.5mg/kg，每3周一次[Q3W]）聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的療效和安全性。
初步結(jié)果顯示，belantamab mafodotin聯(lián)合BorDex（B-Vd）治療的總緩解率（ORR）達(dá)到了78%（n=14/18；95%CI:52.4-93.6），50%為非常好的部分緩解（VGPR）、28%為部分緩解（PR）。獲得臨床受益（最小緩解或更好）的患者比例為83%（95%CI:58.6-96.4）。中位治療18.2周時(shí)，中位DoR尚未達(dá)到。3級(jí)或以上不良事件包括角膜病變（MEC；56%）和血小板減少（61%）。無(wú)4級(jí)MEC病例。這些初步結(jié)果，證實(shí)了belantamab mafodotin聯(lián)合治療在多發(fā)性骨髓瘤早期患者中的潛力
BCMA為靶點(diǎn)的在研MM免疫療法（來(lái)源文獻(xiàn)—PMID：31277554）
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤。近年來(lái)，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)新治療方案存在著迫切需求。MM市場(chǎng)2017年接近140億美元，預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到近290億美元。
BCMA是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來(lái)已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA開(kāi)發(fā)的免疫療法超過(guò)20種，主要分為3類(lèi)：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，新基/藍(lán)鳥(niǎo)生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。
belantamab mafodotin是一種新型人源化Fc-改造過(guò)的抗BCMA單抗與細(xì)胞毒制劑MMAF（monomethyl auristatin-F）通過(guò)一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術(shù)從西雅圖遺傳學(xué)取得授權(quán)）偶聯(lián)而成的ADC藥物。belantamab mafodotin通過(guò)抗BCMA單抗靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，之后迅速被MM細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在MM細(xì)胞內(nèi)釋放出非滲透性的MMAF發(fā)揮作用。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過(guò)阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，可使腫瘤細(xì)胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴(lài)的細(xì)胞凋亡。此外，belantamab mafodotin還能誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)ADCP（抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）。
belantamab mafodotin通過(guò)多種細(xì)胞毒作用機(jī)制選擇性作用于MM細(xì)胞，有望為該類(lèi)癌癥提供有極具潛力的下一代免疫治療選擇。目前，belantamab mafodotin正處于臨床開(kāi)發(fā)，用于R/R MM和其他表達(dá)BCMA的晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療。
原文出處：GSK receives positive CHMP opinion recommending approval of belantamab mafodotin for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma
