基因突變是驅動正常細胞癌變的關鍵。基于特定基因突變開發(fā)靶向療法的思路，是新藥研發(fā)領域常見做法。研究發(fā)現，FGFR基因異常大約存在于7%的各類實體瘤中，在多種癌癥中的普遍存在，使其成為當下熱門靶點之一。目前，強生（Johnson & Johnson）、輝瑞（Pfizer）等大型醫(yī)藥公司，以及諾誠健華、信達生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥等多家中國創(chuàng)新藥企都在進行FGFR靶向療法的開發(fā)。

全球范圍內，現已有兩款FGFR抑制劑獲批，它們的到來將膀胱癌和膽管癌治療邁入了靶向治療的新時代。同時，作為“不限癌種”靶點之一，FGFR抑制劑在肺癌、肝癌、乳腺癌等癌種的臨床研究中也取得了不錯的進展。未來，FGFR還有多大的潛力？

▲各類實體瘤中FGFR異常頻率（圖片來源：參考資料[1]）

FGFR介導四個關鍵信號通路

成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種受體亞型。當FGFR與配體結合時，會誘導FGFR形成二聚體，并催化自身發(fā)生磷酸化，進而激活四個關鍵的下游信號通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信號轉導子和轉錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。

由FGFR介導的信號傳導通路是正常細胞生長分化所必需的，它們參與新血管生成、細胞增殖和遷移、調節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過程。因此，FGFR基因又被稱為重要的發(fā)育基因。

然而，當FGFR發(fā)生突變或者過表達時，會引起FGFR信號通路的過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。其中，RAS-RAF-MAPK的過度激活可刺激細胞增殖與分化；PI3K-AKT過度激活會使得細胞凋亡受抑制；SATA與促進腫瘤侵襲和轉移，增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關；PLCγ信號通路則是腫瘤細胞轉移調控的重要途徑。

▲FGFR介導的四個關鍵信號通路（圖片來源：參考資料[3]）

根據2015年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一項研究，針對4853個各類實體瘤的下一代測序（NGS）顯示，大約有7.1%的癌癥中發(fā)現FGFR畸變（aberrations），其中大部分是基因擴增（66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFR畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內膜癌、鱗狀上皮癌等。

由于FGFR異常在多種癌癥中普遍存在，針對FGFR開發(fā)抑制劑有望成為癌癥治療的新選擇。這類候選藥通過靶向目標區(qū)域來阻斷FGFR介導的信號通路，從而達到抑制腫瘤生長的目的。目前，這一靶點已成為行業(yè)熱門研究領域，更是“不限癌種”療法聚焦的靶點之一。

全球兩款產品獲批，開創(chuàng)膀胱癌、膽管癌靶向療法新時代

據悉，已有不少靶向FGFR的候選藥進入臨床研究階段。這些產品大致可以分為兩大類，一種是“泛FGFR抑制劑”，它可以抑制FGFR家族的多種亞型；另一種是FGFR4抑制劑，它可以選擇性的抑制FGFR4。

2019年，強生旗下楊森（Janssen）開發(fā)的口服泛FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）獲得美國FDA加速批準。該藥因此成為首款針對轉移性膀胱癌的靶向療法，同時，它也是全球首款獲批上市的FGFR靶向藥。該藥在美獲批適應癥為：用于治療攜帶特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者。在中國，erdafitinib已獲批3項臨床試驗，適應癥為接受卡介苗治療后復發(fā)、且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤性膀胱癌。

今年4月，第二款FGFR抑制劑在美國加速獲批上市，為Incyte公司開發(fā)的泛FGFR抑制劑Pemazyre（pemigatinib），適應癥為攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌靶向療法。此前，該藥曾獲得FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。膽管癌是一種罕見癌癥，在大約9%至14%膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現了FGFR2基因融合。在中國，信達生物擁有這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。

▲FGFR基因異常與腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

除了膀胱癌和膽管癌，目前全球在研FGFR靶向藥在肺癌（針對FGFR1/2/3的小分子抑制劑BGJ398和AZD4547）、肝癌（FGFR4強效抑制劑BLU-554）、乳腺癌(非選擇性FGFR抑制劑lucitanib)、尿路上皮癌(針對FGFR3的單抗vofatamab)等腫瘤的臨床試驗中，均取得了不錯的進展。

此外，這類靶向療法還有望治療腫瘤以外的其他適應癥。2019年，輝瑞公司從Therachon公司獲得一款重組人類FGFR3誘餌蛋白候選藥TA-46，有望成為治療軟骨發(fā)育不全潛在“first-in-class”生物制劑。此前，它已獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA授予的孤兒藥資格。

諾誠健華、信達生物等中國醫(yī)藥公司紛紛加入

目前尚未有FGFR抑制劑在中國獲批上市。不過，已有不少中國公司正在涉足這一領域，包括諾誠健華、信達生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等，候選藥最快進展至臨床3期。這些在研產品中，大部分為口服小分子靶向藥。其中，基石藥業(yè)與和譽醫(yī)藥開發(fā)的產品均為選擇性FGFR4抑制劑，再鼎醫(yī)藥旗下針對FGFR2b過度表達腫瘤的候選藥則是一款單克隆抗體藥物。以下節(jié)選部分在研FGFR抑制劑信息與大家分享。

諾誠健華：該公司自主研發(fā)了一款基于結構優(yōu)化設計的高選擇性小分子泛FGFR抑制劑ICP-192，可用于治療多種實體瘤，目前正在中國和美國開展多項臨床研究。近期，該產品先后在兩項2期臨床中完成首例尿路上皮癌和膽管癌患者入組。據悉，諾誠健華正在探索ICP-192針對不同癌種實現“異病同治”的可能性。除了單藥治療，該公司還將收集更多的數據，以評估ICP-192與免疫檢查點抑制劑等治療藥物聯(lián)合使用作為FGFR突變患者的潛在治療選擇。

信達生物：pemigatinib是由Incyte公司發(fā)現和研發(fā)，并已在美國獲批上市FGFR抑制劑，信達生物于2018年獲得該產品血液病和腫瘤適應癥在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權利，并于今年3月完成治療中國晚期膽管癌患者的2期關鍵性注冊研究的首例患者給藥。在一項2期臨床試驗中，pemigatinib單藥治療既往經治的局部晚期或轉移性膽管癌伴FGFR2基因融合或重排的患者，主要終點ORR達到36%,DCR達82%，中位PFS為6.9個月，且總體耐受性良好。

基石藥業(yè)：fisogatinib是由Blueprint Medicines開發(fā)的一款高選擇性FGFR4抑制劑。此前，基石藥業(yè)與該公司已達成獨家合作和授權，獲得了候選藥在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權。今年1月，兩家公司已啟動PD-L1抑制劑與fisogatinib聯(lián)合治療局部晚期和轉移性肝細胞癌（HCC）患者的1b/2期臨床試驗。早期臨床研究已顯示fisogatinib單藥治療HCC患者的療效和耐受性，此外，該產品聯(lián)合PD-L1對于FGFR4驅動的晚期HCC患者也有一定治療潛力。

▲FGFR及其配體的結構（圖片來源：參考資料[3]）

再鼎醫(yī)藥：bemarituzumab是一款同類最優(yōu)的同源異構體選擇性單克隆抗體，是針對FGFR2b過度表達腫瘤的靶向免疫療法，通過增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）直接殺死腫瘤細胞。再鼎醫(yī)藥從Five Prime公司獲得bemarituzumab在大中華區(qū)的獨家許可，目前兩家公司正在開展一項名為FIGHT研究的3期關鍵性臨床研究，以探索該藥聯(lián)合化療一線療法治療胃和胃食管交界處癌的作用。研究顯示，大約有10％的胃癌患者具有FGFR2b過表達或FGFR2基因擴增。根據再鼎醫(yī)藥2019年上半年年報，由于FGFR2b生物標志物陽性率穩(wěn)定保持在30%以上，該研究入組進度比計劃提前。

和譽醫(yī)藥：該公司獨立開發(fā)了一款擁有全球知識產權的創(chuàng)新FGFR4小分子口服抑制劑ABSK011，其優(yōu)良的活性、選擇性及其它理化特性預示著該藥物具有成為全球“best-in-class”潛力。研究發(fā)現，在肝癌中經常存在FGFR4信號通路過度激活現象。目前，該產品正在中國臺灣地區(qū)開展針對肝細胞癌的臨床研究。此外，和譽醫(yī)藥還與阿斯利康（AstraZeneca）就FGFR抑制劑AZD4547的開發(fā)和商業(yè)化達成全球性獨家授權協(xié)議，該候選藥已在美國和歐洲開展多項早期試驗。

侖勝醫(yī)藥：該公司正在開發(fā)一款口服泛FGFR抑制劑derazantinib，是肝內膽管癌（iCCA）和其它因FGFR突變引起癌變的腫瘤潛在治療方法。去年4月，該產品治療FGFR2基因融合陽性且至少一線系統(tǒng)治療失敗的不可手術切除或晚期iCCA受試者的注冊臨床試驗，在中國獲得批準。此前，該產品在針對含有FGFR2基因融合的iCCA患者的臨床1/2期研究中取得不錯效果，客觀緩解率高達21％，比標準化療高近3倍。據悉，侖勝醫(yī)藥合作伙伴Basilea公司正在針對美國和歐洲含有FGFR2融合基因的二線iCCA患者進行一項類似的全球注冊研究。

思路迪：3D185是一款FGFR1/2/3小分子抑制劑，該項目的早期開發(fā)和臨床前研究由海和生物和中國科學院上海藥物研究所共同完成，2018年，思路迪獲得了它用于腫瘤和肺纖維化治療的全球開發(fā)授權。臨床前研究表明，3D185具有抗腫瘤活性強，PD-PK特征優(yōu)良，毒性低和生物利用度高等優(yōu)點，且有CSF1-R靶向作用，適合在腫瘤治療領域及與PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥。目前正在開展的臨床研究是一項單臂、多次給藥、劑量遞增1期臨床研究。

貝達藥業(yè)：BPI-17509是貝達藥業(yè)自主研發(fā)的擁有全新化學結構的FGFR1/2/3小分子口服抑制劑，擬用于肝內膽管癌、膀胱癌和肺鱗癌等FGFR基因變異等實體瘤的治療。去年2月，該產品在中國獲批臨床，貝達藥業(yè)已于去年9月啟動了該產品治療晚期實體瘤的1期臨床試驗。

和黃醫(yī)藥：HMPL-453是和黃醫(yī)藥開發(fā)的一款FGFR1/2/3抑制劑，已完成了在中國晚期惡性間皮瘤患者中的1期研究，并著手開展2期臨床研究的計劃。

此外，還有許多其它在研FGFR抑制劑已在中國獲批臨床，包括日本衛(wèi)材公司（Eisai）開發(fā)的E7090，該藥已在中國獲批臨床，針對的適應癥為不可切除的FGFR2基因融合晚期或轉移性膽管癌患者。

未來諸多潛力有待發(fā)掘

值得一提的是，目前已獲批上市的兩款FGFR抑制劑，均需要用FDA批準的伴隨檢測試劑盒，來檢測患者是否攜帶適用的基因突變。這不禁讓人展望，未來這個領域能否產生跨癌種的靶向精準療法誕生？

據悉，已有公司將FGFR作為“不限癌種”療法聚焦的靶點。其中，楊森公司正在中國和美國開展2期臨床試驗，使用“籃子“試驗設計，檢驗erdafitini治療攜帶FGFR激活性基因變異的實體瘤患者。另外，Debiopharm公司和Taiho Oncology公司也正在分別開展候選藥Debio 1347和TAS-120在攜帶FGFR激活性變異的實體瘤的2期臨床研究。

隨著臨床研究的深入開展，科學家們還發(fā)現FGFR基因擴增程度越高的患者，對于FGFR抑制劑的反應越好。這也提示，FGFR不僅可以作為一個靶點，還有望成為療效預測指標。可見，這個領域仍有諸多潛力有待發(fā)掘。

參考資料：

[1]Helsten T , Elkin S , Arthur E , et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-14-3212.

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[7]公開信息及各公司官網