7月20日，藥審中心發(fā)布了《中藥均化研究技術指導原則（征求意見稿）》。

藥材是中藥制劑生產的起始原料。藥材天然產物的自然屬性決定了其具有質量波動較大的特點。傳統(tǒng)中藥制劑大多采用飲片直接投料的方式生產，飲片的質量波動被直接帶入制劑中，成為不同批次中藥制劑質量差異較大的重要原因，一定程度上影響了中藥臨床療效的穩(wěn)定發(fā)揮。

如何以質量波動較大的天然產物為原料制成質量相對一致的產品？

這是許多行業(yè)面對的共性問題。釀酒、水泥、鋼鐵、煙草等行業(yè)在生產中采用了對原料進行質量均一化的措施，德國、日本在的植物藥和漢方藥生產中也采用了原料混批的方法，這些都為中藥生產提供了有益的參考。

近些年來，我國學者在采用混批方法提高中藥制劑質量一致性方面進行了積極探索，取得了不少進展。

本指導原則中的“均化”指：為減少中藥制劑批間質量差異并達到預期質量目標，對不同批次的合格處方藥味等按適當比例投料的措施。

均化投料，適用于以下三類：

A類：中藥復方制劑質量標準【處方】項下的飲片。

B類：中藥復方制劑質量標準【處方】項下的浸膏、流浸膏、揮發(fā)油等提取物，還包括中藥復方制劑質量標準【制法】項下，由一個處方藥味單獨提取所得的提取物或中間體等。

C類：中藥復方制劑質量標準【制法】項下，由多個處方藥味合并提取得到的提取物或中間體等。此類均化應同時滿足以下條件：

（1）對提取物中的多個處方藥味分別均化后的再次均化；

（2）所含化學成分的基礎研究較充分，已建立起較全面反映均化前后樣品質量的指標和方法；

（3）已建立較完善的風險管理體系，能夠識別、分析、評價和控制潛在的風險；

（4）制劑質量標準中的指紋圖譜能反映藥品的整體質量狀況。

以下是原文：

為加快建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，提高中藥制劑質量，推動中藥產業(yè)高質量發(fā)展，我中心組織起草了《中藥均化研究技術指導原則（征求意見稿）》。

該指導原則的征求意見稿及起草說明（詳見附件1、2）現(xiàn)在中心網站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議，歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請及時反饋給我們。

征求意見截止時間：2020年8月20日。

您的反饋意見請發(fā)到以下郵箱：zyyxzdyz@cde.org.cn（“中藥藥學指導原則”拼音首字母）

中藥均化研究技術指導原則（征求意見稿）

國家藥品監(jiān)督管理局

2020年7月

目錄

一、概述 1

二、基本原則 1

三、主要內容 2

（一）均化對象類型 2

（二）均化前的準備 3

（三）均化指標選擇 4

（四）均化質量要求 4

（五）均化計算方法 5

（六）其他 6

一、概述

中藥制劑的處方藥味源自具有天然產物屬性的中藥材。在中藥制劑的生產過程中，中藥材的質量差異會傳遞至處方藥味、中間體及成品，直接影響中藥制劑批間質量的穩(wěn)定。為減少此類原因導致的質量差異，提高中藥制劑批間質量一致性，推動中藥產業(yè)高質量發(fā)展，制定本指導原則。

本指導原則中的“均化”指：為減少中藥制劑批間質量差異并達到預期質量目標，對不同批次的合格處方藥味等按適當比例投料的措施。

本指導原則旨在為中藥制劑的均化研究提供指導。均化可不限于采用本指導原則所表述的方法，也不是中藥制劑生產必須采用的措施。

二、基本原則

均化研究一般應符合以下基本原則：

（一）以保持制劑批間質量穩(wěn)定為目標

中藥制劑批間質量穩(wěn)定是保證其臨床用藥安全有效的基礎，也是均化研究的目標。均化研究應盡可能選擇反映藥品安全性、有效性及整體質量狀況的評價指標。根據中藥制劑的質量目標、安全性及有效性研究數(shù)據、藥品研發(fā)及生產獲得的相關知識，結合具體產品的特點和工藝研究數(shù)據，確定合理的均化要求，保持中藥制劑批間質量相對穩(wěn)定。

（二）符合藥品生產質量管理規(guī)范要求

均化過程應符合藥品生產質量管理規(guī)范的要求。應將均化納入質量管理體系。均化方法應經充分研究及驗證。應建立均化操作規(guī)程，有效防止均化過程中可能的污染、交叉污染、混淆和差錯。均化應保持物料平衡。均化操作應有完整記錄，內容真實、準確、可靠。根據記錄可追溯藥材、飲片、中間體及相關制劑的來源、去向及質量信息。應加強質量風險管理，主動識別、科學評估和有效控制潛在的質量風險。

（三）根據品種特點開展針對性研究

應根據中藥制劑品種的特點開展均化研究。以飲片為均化對象時，飲片的定性鑒別相對容易，但批內質量均一性較差，需重點關注取樣的代表性；以流浸膏為均化對象時，其批內質量均一性較好，但鑒別難度較大，需對可能的混淆、貯存期間質量改變等加強研究和風險管理；以有效部位提取物為均化對象時，需重點控制有效部位組成及含量的穩(wěn)定；當處方藥味為有效成分時，可不必均化。對于處方含有源自毒性藥材的處方藥味，應特別關注安全性方面的要求。

三、主要內容

（一）均化對象類型

從中藥制劑處方藥味及生產工藝的特點考慮，均化對象可有多種情形。本指導原則將其分為三類：

A類：中藥復方制劑質量標準【處方】項下的飲片。

B類：中藥復方制劑質量標準【處方】項下的浸膏、流浸膏、揮發(fā)油等提取物，還包括中藥復方制劑質量標準【制法】項下，由一個處方藥味單獨提取所得的提取物或中間體等。

C類：中藥復方制劑質量標準【制法】項下，由多個處方藥味合并提取得到的提取物或中間體等。此類均化應同時滿足以下條件：（1）對提取物中的多個處方藥味分別均化后的再次均化；（2）所含化學成分的基礎研究較充分，已建立起較全面反映均化前后樣品質量的指標和方法；（3）已建立較完善的風險管理體系，能夠識別、分析、評價和控制潛在的風險；（4）制劑質量標準中的指紋圖譜能反映藥品的整體質量狀況。

（二）均化前的準備

1. 原料質量合格。均化用處方藥味應符合國家或省級藥品標準的要求。如均化對象無國家或省級藥品標準的，應研究建立其內控標準。均化對象涉及的藥材、均化用飲片還應符合相關指導原則的要求。

2. 藥材相關研究。應加強均化對象與藥材之間的質量相關性研究。鼓勵建立藥材基地，建立藥材質量追溯體系，保證藥材質量及來源的相對穩(wěn)定。也可通過電子交易平臺獲取滿足特定均化要求的合格藥材相關信息。

3. 飲片批內質量。建議關注均化用飲片批內質量的均一性。建議以相同生長年限、相同采收期、相同規(guī)格等質量差異相對較小的藥材為同一批次飲片的原料。對合格飲片進行大規(guī)?；旌嫌欣谔岣唢嬈鷥荣|量的均一性。

4. 取樣的代表性。應采用合理的取樣方法，使檢驗數(shù)據較好反映均化對象的實際質量狀況。如飲片批內質量差異較大，按藥典“藥材及飲片取樣法”難以保證取樣代表性的，應研究采用合適的取樣方法，如分層取樣、加大取樣比例、增加取樣量、取樣后粉碎混勻等。

5. 數(shù)據的時效性。應關注均化對象質量檢驗數(shù)據的時效性，結合穩(wěn)定性考察結果，確定相關檢驗數(shù)據合理使用的期限，必要時在均化前重新檢驗。

（三）均化指標選擇

應根據均化對象的特點開展充分研究，選擇滿足制劑質量目標及風險管理要求的均化指標。均化指標主要是中藥制劑關鍵質量屬性中與藥用物質相關的定量指標，如有效成分、指標成分、大類成分的含量；浸出物量；指紋圖譜；制劑成型對物料理化性質的要求；生物活性等。鼓勵采用同時測定多個成分的方法。鼓勵采用反映藥品質量的新技術、新方法。

（四）均化質量要求

應以均化后所得每個批次中藥制劑藥用物質相對穩(wěn)定，并符合制劑質量要求為目標，合理確定均化要求（即均化指標的限度范圍或多個指標構成的設計空間）。隨著研發(fā)、生產和使用數(shù)據的積累，該設計空間可不斷優(yōu)化。

確定均化要求的一般考慮：

1. 藥品安全性、有效性研究所用試驗樣品的檢驗數(shù)據。藥品臨床試驗用多批次樣品（包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗、生物等效性試驗及真實世界研究等所用樣品）的檢驗數(shù)據，對于確定限度范圍具有重要價值。

2. 在臨床研究數(shù)據不足的情況下，非臨床藥效學、毒理學和藥代動力學研究數(shù)據等也具有一定參考價值。

3. 處方藥味、中間體、制劑之間的化學成分轉移規(guī)律，以及相應制劑的質量目標。

4. 藥品研發(fā)、技術轉移、商業(yè)規(guī)模生產等環(huán)節(jié)獲得的相關知識，包括對多批工藝研究和生產數(shù)據的統(tǒng)計分析結果。

5. 根據具體品種的特點確定均化要求。均化要求應符合保證產品安全的需要。

（五）均化計算方法

均化計算是根據不同批次均化對象的質量檢驗數(shù)據，計算出達到均化要求所需的均化對象的批次及比例。原則上，能夠滿足均化要求的計算方法都可以使用。建議關注相關數(shù)據是否具加和性，如在指紋圖譜數(shù)據計算時，不宜直接對相似度進行計算，可改用相對峰面積等指標。當處方藥味為飲片并以浸膏量為均化指標進行計算時，應保證浸膏所相當?shù)娘嬈糠咸幏揭?，保證單位制劑所含飲片量符合要求。

在滿足均化要求的前提下，均化計算選擇均化對象的批次時應遵循物料先進先出、取用批次最少化等原則。

（六）其他

1. 可根據需要對一個或多個批間質量差異較大的處方藥味等進行均化處理，也可根據品種情況對全部藥味進行均化處理。不同基原的同品種之間一般不進行均化。

2. 用指紋圖譜對均化前后樣品質量進行評價的，除相似度外，建議根據品種情況同時增加主要色譜峰峰面積的波動范圍、共有峰個數(shù)、非共有峰個數(shù)及峰面積和、指紋圖譜峰形特征（如主要色譜峰的峰面積大小排序或主要色譜峰的峰面積比例）等指標。

《中藥均化研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明

一、背景和目的

藥材是中藥制劑生產的起始原料。藥材天然產物的自然屬性決定了其具有質量波動較大的特點。傳統(tǒng)中藥制劑大多采用飲片直接投料的方式生產，飲片的質量波動被直接帶入制劑中，成為不同批次中藥制劑質量差異較大的重要原因，一定程度上影響了中藥臨床療效的穩(wěn)定發(fā)揮。

如何以質量波動較大的天然產物為原料制成質量相對一致的產品？這是許多行業(yè)面對的共性問題。釀酒、水泥、鋼鐵、煙草等行業(yè)在生產中采用了對原料進行質量均一化的措施，德國、日本在的植物藥和漢方藥生產中也采用了原料混批的方法，這些都為中藥生產提供了有益的參考。近些年來，我國學者在采用混批方法提高中藥制劑質量一致性方面進行了積極探索，取得了不少進展。

為貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》，提高中藥制劑質量的均一性，以質量穩(wěn)定的產品保證其安全性及有效性，推動中藥產業(yè)高質量發(fā)展，完善符合中藥特點的技術審評體系，國家藥監(jiān)局藥品審評中心組織起草了《中藥新藥均化研究技術指導原則（征求意見稿）》。

二、起草過程

2018年6月，藥審中心啟動了《中藥新藥均化研究技術指導原則》制定工作，成立了由藥審中心技術審評人員組成的工作小組和外請專家組成的專家起草小組，召開了啟動會，會上討論了本指導原則的基本框架和基本要求。

2018年12月，針對指導原則初稿召開了專家討論會，對初稿進行了修訂，并提交藥審中心中藥民族藥藥學部研提了相關意見和建議，反饋給起草小組專家再次修訂后，形成了指導原則修訂稿（第二稿）。

2020年6月，召開指導原則第三次專家視頻會議，就指導原則修訂稿（第二稿）提出意見并修訂，提交藥審中心中藥民族藥藥學部進一步討論修訂，形成了指導原則征求意見稿（第三稿）。

三、主要內容

1. 本指導原則借鑒其他行業(yè)的經驗，對源自天然產物的原料根據其質量差異“取長補短”，采用多批次原料按適當比例混批投料的方式，實現(xiàn)投料用原料質量的均一化。從而減少因原料的質量差異而導致的成品質量波動。期望本指導原則對提高中藥制劑質量的一致性起到積極的推動作用。

2. 均化研究始終以滿足相應制劑的質量目標為導向。均化不是目的，而是手段。在均化指標選擇、均化要求確定方面均突出與制劑質量標準的關聯(lián)。同時，均化不是中藥制劑生產必須采用的措施，只是為更好滿足制劑質量要求，保證不同批次產品質量的相對穩(wěn)定提供的一種選擇。

3. 均化應以較完備的質量管理體系及風險管理為前提。均化過程中應采取有效措施防止均化過程中可能的污染、交叉污染、混淆和差錯，建立良好的質量追溯體系，加強質量風險管理。

4. 應根據中藥的特點開展均化研究。關注檢驗取樣的代表性；中藥所含成分復雜，需建立反映藥品質量狀況的均化指標；不同均化對象各有其特點，需根據實際情況分別制定相應的均化要求。

5. 均化為中藥制劑生產提供了新的思路，但同時需強調：均化投料不改變日服飲片量一致的基本原則，這點與傳統(tǒng)投料方式相同。如以飲片為均化對象時，應采用合格飲片為原料，保證單位制劑所含飲片量與傳統(tǒng)投料方式一致。

四、需要說明的問題

（一）關于指導原則的名稱

本指導原則原為“中藥新藥均化研究技術指導原則”，考慮到中藥新藥的研發(fā)規(guī)律、中藥制劑質量控制特點，討論認為更適用于已上市中藥制劑質量提高工作，故名稱修改為“中藥均化研究技術指導原則”。

（二）關于均化的含義

在前期研究文獻中，大多將中藥飲片等原料的質量均一化稱為“混批”。但是，“混批”概念的內涵及外延缺少準確解釋，容易引起誤解。為與不同批次藥品之間的混淆相區(qū)別，本指導原則以“均化”為名，取質量均一化之意。在符合GMP原則的前提下，可以對處方藥味等進行合理均化。

（三）關于均化對象

根據中藥制劑投料情況，將均化對象分成3類。其中A類為中藥制劑【處方】項下的飲片。這是中藥復方制劑最常見的情形。B類一般為單一處方藥味制成的提取物或中間體。C類主要指以多個處方藥味為原料經合并提取得到的提取物或中間體。

（四）均化要求

指導原則起草過程中，曾經擬提出均化要求的參考值。后來考慮到在缺少實際研究數(shù)據的情況下，提出均化要求具體參考值的依據不充分，建議進一步積累研究數(shù)據后再細化。

（五）檢測數(shù)據的時效性

檢測數(shù)據的時效性是指相關檢測數(shù)據可以反映藥材質量狀況的時間窗口，超過該時間段，已有檢測數(shù)據就會因均化對象在貯存期間的質量改變而不能準確反映其真實質量，需要重新檢測，否則，根據已有的檢測數(shù)據進行均化會影響均化效果。

（六）關于均化計算方法

均化用計算方法有多種，可以參考相關文獻，并結合具體品種的情況選用。符合特定產品均化需要的方法均可使用，故本指導原則未推薦具體計算方法。

（七）其他

隨著電子商務及區(qū)塊鏈等新技術的發(fā)展，藥材的電子交易平臺成為獲取滿足特定均化要求的合格藥材的信息來源，有可能為減少企業(yè)的庫存提供方便。但同時需加強質量檢驗，建立藥材質量追溯體系，并加強風險管理。

由于沒有國內外相關指導原則或技術要求參考，且國內中藥生產企業(yè)相關實踐經驗不足，本指導原則可能存在不成熟或不符合實際情況的內容，需要在指導原則的試行過程中不斷修訂完善。