近日，全球首個(gè)氘代藥物氘代丁苯那嗪經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先審評(píng)后，正式獲批用于治療與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病及成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，這是我國(guó)首次批準(zhǔn)一款氘代藥物上市。

除了氘代丁苯那嗪外，另一款明星氘代藥物多納非尼也在近日引起了更廣泛的關(guān)注。4月份，多納非尼一線治療晚期肝癌臨床研究結(jié)果入選2020 ASCO年會(huì)口頭報(bào)告；5月12日，其新藥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局正式受理；5月13日，多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究在ASCO官網(wǎng)上摘要發(fā)表。根據(jù)目前已有的數(shù)據(jù)判斷，不出意外多納非尼將成為全球也是國(guó)內(nèi)第二款上市的氘代藥物。

圖1. 多納非尼 來(lái)源：澤璟制藥官網(wǎng)

澤璟制藥

多納非尼由蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱“澤璟制藥”）開發(fā)，澤璟制藥被稱為除了Auspex（已被Teva收購(gòu)，開發(fā)了全球第一個(gè)氘代藥物氘代丁苯那嗪）和Concert之外全球第三大氘代藥物開發(fā)公司。目前，澤璟制藥除了多納非尼外，還有其他兩款氘代藥物杰克替尼、奧卡替尼進(jìn)入了臨床階段。

包括上述氘代藥物在內(nèi)，澤璟制藥目前擁有11個(gè)主要在研藥品，其中 4 個(gè)在研藥品處于 NDA、II/III 期臨床試驗(yàn)階段、2 個(gè)處于 I/II 期臨床試驗(yàn)階段、1 個(gè)處于 IND 階段、多個(gè)處于臨床前研發(fā)階段，這些藥物主要基于澤璟制藥精準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)與復(fù)雜重組蛋白生物新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)這兩大平臺(tái)開發(fā)而來(lái)。

圖2. 來(lái)源：澤璟制藥官網(wǎng)

基于兩大平臺(tái)開發(fā)創(chuàng)新藥物

精準(zhǔn)小分子藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)是其小分子新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，其核心技術(shù)之一是全球領(lǐng)先的藥物穩(wěn)定技術(shù)，即氘代藥物開發(fā)技術(shù)。在利用其占有優(yōu)勢(shì)地位的氘代藥物技術(shù)開發(fā)氘代藥物的同時(shí)，澤璟制藥也不忘差異化發(fā)展，用構(gòu)效關(guān)系篩選、計(jì)算機(jī)輔助模擬設(shè)計(jì)、新晶型等多種精準(zhǔn)新藥研發(fā)技術(shù)開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子新藥。

復(fù)雜重組蛋白生物新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)是澤璟制藥又一重要新藥研發(fā)平臺(tái)。利用其復(fù)雜重組蛋白新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，其成功研發(fā)了外用重組人凝血酶、注射用重組人促甲狀腺激素等復(fù)雜蛋白質(zhì)新藥。

澤璟制藥的子公司GENSUN是一家研發(fā)創(chuàng)新性蛋白質(zhì)治療藥物的腫瘤免疫治療公司，其擁有卓越的雙/三靶點(diǎn)抗體技術(shù)平臺(tái)、優(yōu)秀的人才技術(shù)團(tuán)隊(duì)以及國(guó)際新藥創(chuàng)新視野和能力，澤璟制藥與GENSUN已初步形成良好的協(xié)同效應(yīng)。

研發(fā)管線豐富

截止目前，澤璟制藥研發(fā)管線擁有多納非尼、杰克替尼片、杰克替尼軟膏、奧卡替尼、外用重組人凝血酶、注射用重組人促甲狀腺激素、ZG005、ZG006、ZG5266、ZG0588、ZG170607等11個(gè)主要在研藥品，其中4 個(gè)在研藥品處于 NDA、II/III 期臨床試驗(yàn)階段、2 個(gè)處于 I/II 期臨床試驗(yàn)階段、1 個(gè)處于 IND 階段、多個(gè)處于臨床前研發(fā)階段。

以氘代藥物為基石 布局多個(gè)適應(yīng)癥

近年在國(guó)內(nèi)，在市場(chǎng)及政策的驅(qū)動(dòng)下創(chuàng)新藥物研發(fā)已成為普遍趨勢(shì)，但不可否認(rèn)的是絕大多數(shù)生物醫(yī)藥企業(yè)的新藥研發(fā)還是以Fast Follow為主，極少有企業(yè)涉及原始創(chuàng)新。這主要是藥物的原始創(chuàng)新本質(zhì)是一個(gè)涉及基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、風(fēng)險(xiǎn)投資、全球臨床及銷售的完整生態(tài)，而國(guó)內(nèi)真正意義上的原創(chuàng)基礎(chǔ)研究還是少數(shù)、轉(zhuǎn)化研究不夠成熟、藥企原創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力較弱，導(dǎo)致即便像恒瑞醫(yī)藥這般大型的醫(yī)藥企業(yè)在創(chuàng)新之路上也是小心翼翼，其創(chuàng)新還是主要以Fast Follow為主。

而氘代藥物的開發(fā)本質(zhì)上是一種最為簡(jiǎn)潔有效的Fast Follow，在規(guī)避原型藥物專利的前提下，僅需將原型藥物其中一個(gè)或多個(gè)氫原子改造成氘原子，就可能獲得藥效更優(yōu)、和/或藥代性質(zhì)更佳、和/或不良反應(yīng)發(fā)生率更低的專利新化合物。而這些氘代原型藥物均是已上市或已在臨床被證實(shí)有效的藥物，以此為基礎(chǔ)開發(fā)氘代藥物，一方面極大的規(guī)避了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面這種較為直接的改造極大的節(jié)省了研發(fā)時(shí)間，使得Fast Follow的Fast成為可能，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的今天，即便提前一天上市，帶來(lái)的戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)都是無(wú)法估量的。

澤璟制藥在早期就敏銳地洞察到了今天國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)的格局，戰(zhàn)略性地先發(fā)布局氘代藥物領(lǐng)域，并研發(fā)出了多納非尼、杰克替尼、奧卡替尼這三款氘代藥物，為其應(yīng)對(duì)激烈的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

表1. 澤璟制藥氘代藥物

澤璟制藥研發(fā)管線中最為重磅的產(chǎn)品當(dāng)屬多納非尼，這是一款以索拉非尼為原型開發(fā)出的氘代藥物，目前正處于NDA申請(qǐng)階段。這一上市申請(qǐng)主要是基于一項(xiàng)多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床（ZGDH3試驗(yàn)）數(shù)據(jù)，此研究使用多納非尼與目前肝癌一線治療藥物索拉非尼進(jìn)行了頭對(duì)頭的研究。

此研究在2016 年3月至2018年4月間共入組668例患者 (ITT集，兩組各334例)，其中659例 (328例vs 331例) 納入FAS集。結(jié)果顯示，在FAS集與ITT集中，多納非尼組中位OS均顯著優(yōu)于索拉非尼組。

多納非尼組與索拉非尼組分別有191例 (57.4%) 和224例 (67.5%) 發(fā)生≥3 級(jí)的不良事件 (AE) (p = 0.0082)；重要不良事件分別為287例 (86.2%) 和309 例 (93.1%，p = 0.0049)，導(dǎo)致暫停用藥的AE分別為101 例 (30.3%) 和141 例 (42.5%，p = 0.0013) ，多納非尼組均顯著低于索拉非尼組。此外，多納非尼組發(fā)生嚴(yán)重AE的例數(shù)相對(duì)較少 (55 [16.5%] vs. 67 [20.2%]，p = 0.2307)。

表2. 多納非尼ZGDH3試驗(yàn)數(shù)據(jù)

該研究結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，多納非尼能夠延長(zhǎng)晚期 HCC患者的總生存期（OS）, 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。并且具有更好的安全性和耐受性，有望成為一線優(yōu)選治療。

目前，除了晚期肝細(xì)胞癌外，澤璟制藥還布局多個(gè)領(lǐng)域，積極拓展多納非尼的適應(yīng)癥，包括進(jìn)入III期臨床階段的晚期結(jié)直腸癌及局部晚期/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；此外還有針對(duì)晚期食管癌、晚期鼻咽癌、復(fù)發(fā)性急性髓系白血病等適應(yīng)癥正處于I期臨床階段。

近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-(L)1單抗在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的崛起，很多企業(yè)都開始探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-(L)1單抗藥物的聯(lián)合用藥方案。這一領(lǐng)域中，澤璟制藥也積極跟進(jìn)布局多納非尼聯(lián)合PD-(L)1抗體治療多種腫瘤的研究，包括與君實(shí)生物特瑞普利單抗（JS001，PD-1單抗）開展針對(duì)肝細(xì)胞癌的療法組合、與基石藥業(yè)CS1001（PD-L1單抗）開展針對(duì)子宮內(nèi)膜癌、肝膽腫瘤、頭頸部腫瘤的療法組合、以及與其他PD-1單抗針對(duì)實(shí)體瘤的療法組合。

圖3. 多納非尼作用機(jī)制 來(lái)源：澤璟制藥招股說(shuō)明書

除了多納非尼外，澤璟制藥另外兩款氘代藥物杰克替尼與奧卡替尼也均有適應(yīng)癥進(jìn)入II期臨床階段。

其中，奧卡替尼針對(duì)ALK/ROS1突變的非小細(xì)胞肺癌、ALK突變合并腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌均處在II期階段。另一款藥物杰克替尼更是被開發(fā)出兩個(gè)劑型，包括片劑與軟膏。

其中杰克替尼片三個(gè)適應(yīng)癥處在II期臨床階段，包括骨髓纖維化、重癥斑禿等。這也是繼輝瑞（Pfizer）的PF-06651600片之后，國(guó)內(nèi)第二款獲批臨床的斑禿治療新藥。而杰克替尼軟膏是中國(guó)率先獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的外用JAK抑制劑，臨床前研究結(jié)果顯示出良好的抑制炎癥和促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用和安全性優(yōu)勢(shì)，目前處在I/II期臨床階段。

謀求多元化發(fā)展 生物制品與創(chuàng)新小分子并重

在以氘代藥物研發(fā)為基石取得發(fā)展的同時(shí)，澤璟制藥也看到了單一發(fā)展氘代藥物的局限性。即隨著越來(lái)越多生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)氘代藥物認(rèn)識(shí)的深入，很多企業(yè)在申請(qǐng)化合物專利之初便對(duì)其化合物的氘代衍生物進(jìn)行了保護(hù)，直接氘代已有藥物的思路已經(jīng)越來(lái)越不可行。在意識(shí)到這一點(diǎn)后，澤璟制藥積極布局其他藥物研發(fā)策略，謀求差異化發(fā)展。這一過(guò)程包括自主研發(fā)非氘代小分子藥物、生物大分子藥物以及通過(guò)收購(gòu)來(lái)豐富自己的產(chǎn)品管線。

表3. 澤璟制藥其他大分子與小分子新藥

在大分子藥物方面，外用重組人凝血酶是澤璟制藥又一個(gè)進(jìn)入III期臨床階段的藥物，中國(guó)目前僅有本品正在開展III期臨床試驗(yàn)，全球范圍內(nèi)僅有Recothrom為同類產(chǎn)品已經(jīng)在境外上市。而注射用重組人促甲狀腺激素是中國(guó)首批獲得用于甲狀腺癌的輔助診斷和輔助治療臨床試驗(yàn)批件的新藥。此外澤璟制藥通過(guò)收購(gòu)GENSUN BIOPHARMA INC，獲得了ZG005、ZG006這兩款雙靶點(diǎn)抗體類腫瘤免疫治療新藥。

而在小分子藥物方面，澤璟制藥主要針對(duì)慢性肝病開發(fā)出了ZG5266（FXR激動(dòng)劑）、ZG0588（PPAR激動(dòng)劑）、ZG170607（TLR8激動(dòng)劑），主要用于原發(fā)性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或乙型肝炎等的治療。

結(jié)語(yǔ)

澤璟制藥作為科創(chuàng)板第一家未盈利的生物醫(yī)藥企業(yè)，其發(fā)展一直頗受市場(chǎng)關(guān)注。基于現(xiàn)在的視角觀看澤璟制藥既往的發(fā)展路線，不得不得說(shuō)這條路澤璟制藥走的頗為成功。早期搶先布局氘代藥物領(lǐng)域，以此為基石初步奠定公司發(fā)展的基礎(chǔ)，然后一步一步地積極拓展相關(guān)藥物的適應(yīng)癥、探索藥物聯(lián)用方案，進(jìn)而謀求創(chuàng)新藥物差異化研發(fā)，最終得以布局多個(gè)疾病領(lǐng)域。始于氘代藥物卻又不自我設(shè)限，而是突破自我勇敢探索新的領(lǐng)域以謀求多元化發(fā)展之路，這一過(guò)程對(duì)于其他企業(yè)的發(fā)展極具參考價(jià)值。

可以預(yù)計(jì)，待多納非尼上市后其有望實(shí)現(xiàn)盈利。同樣的，在市場(chǎng)及創(chuàng)新藥物研發(fā)政策驅(qū)動(dòng)下，借助其豐富的研發(fā)管線，澤璟制藥將源源不斷地產(chǎn)出創(chuàng)新藥，會(huì)有越來(lái)越多的創(chuàng)新藥進(jìn)入商業(yè)化階段。

參考來(lái)源

[1] 澤璟制藥官網(wǎng)

[2] 澤璟制藥招股說(shuō)明書

[3] CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)