2020年的上半年即將結(jié)束，截至發(fā)稿時為止，美國FDA的藥物評估與研究中心（CEDR）已經(jīng)批準(zhǔn)了24款創(chuàng)新藥。在2020年上半年，新冠疫情給全球的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的沖擊，美國FDA也需要投入大量人力審評與新冠疫情相關(guān)的多種在研產(chǎn)品的研發(fā)工作。在這種情況下，對創(chuàng)新藥的常規(guī)審評工作能否及時完成是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一。截至發(fā)稿時的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)DA在審評創(chuàng)新藥上市方面，給出了滿意的答卷。

今年上半年FDA新藥批準(zhǔn)創(chuàng)下了近10年來的多個“新高”。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊，將結(jié)合FDA上半年獲批新藥的信息，與讀者分享藥物研發(fā)的幾個趨勢。

FDA上半年新藥批準(zhǔn)數(shù)目創(chuàng)10年來新高

當(dāng)新冠疫情席卷全球之時，F(xiàn)DA能否在新冠疫情的壓力下，按時完成對創(chuàng)新藥的審評和批準(zhǔn)工作，是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一。畢竟新冠疫情不但給FDA的工作人員增加了工作負(fù)擔(dān)，也為多種審評流程和專家咨詢會的召開設(shè)置了障礙。不過，從FDA今年上半年的新藥批準(zhǔn)數(shù)量來看，新冠疫情尚未顯著影響到新藥獲批的速度。今年上半年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量在近10年中排名第一，甚至超過了獲批總數(shù)創(chuàng)紀(jì)錄的2018年的上半年表現(xiàn)。

誠然，影響新藥獲批數(shù)目的原因是多方面的，涉及到新藥申請遞交的時間，不同加速通道的使用，以及FDA審批流程現(xiàn)代化等多種因素。而且，F(xiàn)DA官員也表示，雖然上半年的新藥批準(zhǔn)進(jìn)度令人滿意，但是如果新冠疫情持續(xù)發(fā)展，也不能保證以后的新藥獲批進(jìn)度仍然能夠得到保持。但是，F(xiàn)DA在新冠疫情中的表現(xiàn)，表明了它仍然將把創(chuàng)新療法帶給急需的患者作為工作的首要目標(biāo)之一。

孤兒藥獲批比例創(chuàng)10年來新高

近10年來，獲得FDA批準(zhǔn)的孤兒藥在獲批創(chuàng)新療法中的比例逐步上升。今年上半年，獲得孤兒藥資格的創(chuàng)新療法獲得批準(zhǔn)的數(shù)目為14個，占上半年獲批新藥58.3%。從比例上看，達(dá)到了10年來占比的新高，比2018年的峰值（57.6%）還要高出一線。

針對罕見病的孤兒藥開發(fā)不但得益于FDA頒發(fā)的多種監(jiān)管措施的激勵，也體現(xiàn)了醫(yī)藥行業(yè)對罕見病療法開發(fā)的重視。今年上半年獲批的孤兒藥中很多是針對患者數(shù)目稀少的罕見病。例如首款治療1型神經(jīng)纖維瘤病的藥物療法Koselugo（Selumetinib）。

另一方面，隨著對癌癥分子生物學(xué)特征的進(jìn)一步了解，研發(fā)人員能夠根據(jù)腫瘤攜帶的特定突變開發(fā)具有針對性的精準(zhǔn)療法。將癌癥患者根據(jù)分子生物學(xué)特征進(jìn)行細(xì)分，使治療患者的數(shù)目也達(dá)到了獲得孤兒藥資格的標(biāo)準(zhǔn)，這也增加了孤兒藥獲批的數(shù)目。今年獲批的首款新藥，Blueprint Medicines公司開發(fā)的Ayvakit（Avapritinib）就是一個例子。

精準(zhǔn)療法獲批占比創(chuàng)10年來新高

如上面所說，分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，讓研究人員能夠更詳細(xì)地發(fā)現(xiàn)驅(qū)動癌癥發(fā)展的基因變異，并且針對這些基因變異開發(fā)精準(zhǔn)療法。這些療法由于特異性非常強(qiáng)，往往在具有良好療效的同時，降低了療法的毒副作用。今年上半年，F(xiàn)DA總計批準(zhǔn)了4款精準(zhǔn)療法（定義為需要使用FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷確定患者攜帶特定基因變異的療法），占獲批創(chuàng)新療法的17%，達(dá)到近10年來占比值的高峰。上面提到的Ayvakit，和首款獲得FDA批準(zhǔn)的MET抑制劑Tabrecta（Capmatinib）都是這一藥物開發(fā)策略的范例。

從歷史數(shù)據(jù)中可以看出，精準(zhǔn)療法獲批占比在過去十年中沒有太多變化。然而，隨著下一代測序技術(shù)的進(jìn)一步普及，以及液體活檢技術(shù)的進(jìn)一步完善，個體化治療的策略正在被醫(yī)藥行業(yè)普遍采納。我們希望今年上半年多款精準(zhǔn)療法的批準(zhǔn)，成為精準(zhǔn)療法爆發(fā)的先兆。

抗體偶聯(lián)藥物的光明未來

今年上半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Immunomedics公司開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）上市，治療三陰性乳腺癌患者。這也是近一年半以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第4款抗體偶聯(lián)藥物，占FDA總共批準(zhǔn)的抗體偶聯(lián)藥物的50%。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的開發(fā)并非一帆風(fēng)順，雖然這一概念早在上世紀(jì)70年代就被提出，但是到2000年，輝瑞的Mylotarg才成為FDA批準(zhǔn)的首款A(yù)DC。然而，因為毒性原因它在2010年撤市。開發(fā)成功的ADC需要特異性高的抗體，毒性強(qiáng)的細(xì)胞毒性分子，以及穩(wěn)固的連接子（linker），在保證足夠的藥物能夠達(dá)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，產(chǎn)生殺傷活性的同時，降低對健康組織的傷害。過去的幾十年里，業(yè)界投入大量資源和精力改進(jìn)構(gòu)建ADC的技術(shù)。

可喜的是，近年來多款A(yù)DC的獲批顯示，對ADC構(gòu)建技術(shù)的改進(jìn)有效地提高了ADC藥物的獲益/風(fēng)險比。新一代的ADC不但攜帶全新的細(xì)胞毒性分子（例如去年底獲批的Enhertu），而且在控制藥物抗體比例（ADR）和連接子穩(wěn)定性方面也做出了長足的進(jìn)步。使用非天然氨基酸，研究人員能夠精確控制偶聯(lián)在抗體上的細(xì)胞毒性分子的數(shù)目和偶聯(lián)位點(diǎn)，讓ADC的安全性控制更為精準(zhǔn)。

對ADC研發(fā)管線的統(tǒng)計也表明，目前在臨床1/2期階段，有大量在研ADC療法在用于治療幾百種適應(yīng)癥。ADC技術(shù)的進(jìn)步也讓研究人員不再局限于將細(xì)胞毒性分子偶聯(lián)在抗體上，新一代ADC能夠?qū)⒚庖哒{(diào)節(jié)因子等其它藥物類型偶聯(lián)在抗體上，治療癌癥以外的其它疾病。

我們期待隨著ADC技術(shù)的不斷完善，這一治療模式能夠發(fā)揮出它最大的潛力。