通過(guò)降解特定蛋白治療疾病的蛋白降解療法是近年來(lái)廣受關(guān)注的研發(fā)領(lǐng)域。日前，羅氏（Roche）與Vividion Therapeutics公司剛剛達(dá)成一項(xiàng)數(shù)十億美元的研發(fā)協(xié)議，利用Vividion公司的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選平臺(tái)和小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)發(fā)創(chuàng)新蛋白降解療法。上周，專注于開(kāi)發(fā)蛋白降解療法的Monte Rosa Therapeutics公司也脫穎而出，完成數(shù)額為3250萬(wàn)美元的A輪融資。除此以外，多家全球性醫(yī)藥公司也在這一領(lǐng)域積極布局，通過(guò)與聚焦開(kāi)發(fā)蛋白降解療法的生物技術(shù)公司合作，探索治療多種疾病的新治療模式。

在今年的ASCO年會(huì)上，Arvinas公司和百時(shí)美施貴寶（BMS）公司都公布了各自開(kāi)發(fā)的蛋白降解療法的初步人體試驗(yàn)臨床結(jié)果。下面我們來(lái)看一下這兩項(xiàng)臨床結(jié)果對(duì)蛋白降解開(kāi)發(fā)領(lǐng)域有什么啟示。

利用細(xì)胞的“垃圾處理站”

人體的細(xì)胞中存在著天然的“垃圾處理站”，它叫做泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system, UPS）。在細(xì)胞中，它會(huì)降解折疊錯(cuò)誤或不再需要的蛋白質(zhì)，破損的細(xì)胞器，回收氨基酸來(lái)合成新的蛋白質(zhì)。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中，細(xì)胞會(huì)給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標(biāo)記。然后，這些被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會(huì)被送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體中進(jìn)行處理。

而蛋白降解療法的原理是將特定蛋白與添加“標(biāo)簽”的泛素連接酶連接在一起，為這些蛋白打上“可回收”的標(biāo)簽，將它們運(yùn)送到蛋白酶體系統(tǒng)中進(jìn)行降解，從而達(dá)到治療疾病的目的。

這一療法的優(yōu)勢(shì)在于，它可以用于靶向那些“不可成藥”的蛋白靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的小分子藥物需要與蛋白的催化位點(diǎn)或影響蛋白功能的“口袋”相結(jié)合，而很多致病蛋白缺乏這些位點(diǎn)。靶向蛋白降解劑理論上可以通過(guò)與蛋白上的任何角落相結(jié)合來(lái)引發(fā)對(duì)蛋白的降解，因此被視為靶向“不可成藥”靶點(diǎn)的重要策略之一。

那么，這些結(jié)構(gòu)獨(dú)特的分子在人體中的安全性如何？在人體中它們能夠有效地降解靶點(diǎn)蛋白么？在治療疾病方面，它們又有什么樣的表現(xiàn)？Arvinas和BMS公布的初步結(jié)果開(kāi)始對(duì)這些問(wèn)題做出解答。

Arvinas公司的雄激素受體蛋白降解療法ARV-110

Arvinas公司開(kāi)發(fā)的ARV-110是一款靶向雄激素受體的蛋白降解療法。在一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)22名患有去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者接受了不同劑量的ARV-110的治療。這些患者已經(jīng)接受過(guò)多種前期療法的治療，包括enzalutamide和abiraterone等。

在22名患者中，20名患者的前列腺表面抗原（PSA）應(yīng)答能夠被評(píng)估，其中12名患者接受ARV-110的劑量超過(guò)140 mg。在這12名患者中，兩名患者的PSA水平降低超過(guò)50%。值得一提的是，對(duì)患者循環(huán)腫瘤DNA的分析發(fā)現(xiàn)，12名患者中，5名患者攜帶的雄激素受體出現(xiàn)的基因突變導(dǎo)致它們無(wú)法和ARV-110相結(jié)合。2名PSA水平降低超過(guò)50%的患者攜帶的雄激素受體能夠與ARV-110結(jié)合。

其中，一名患者的PSA水平與基線相比降低97%，而且腫瘤體積與基線相比縮小80%。他在接受治療后，已經(jīng)18周沒(méi)有疾病進(jìn)展。另一名患者的PSA水平降低74%，在數(shù)據(jù)截至?xí)r已經(jīng)維持30周沒(méi)有疾病進(jìn)展（這名患者在基線時(shí)根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有檢測(cè)到病灶）。這兩名患者的雄激素受體都攜帶著讓他們對(duì)其它療法產(chǎn)生耐藥性的突變（T878A和H875Y）。

在安全性方面，在兩名患者中發(fā)現(xiàn)ARV-110與rosuvastatin（ROS）的潛在藥物相互作用。一名同時(shí)服用rosuvastatin的患者在接受劑量為280 mg的ARV-110治療后出現(xiàn)4級(jí)劑量限制毒性和急性腎衰竭。第二名患者在接受70 mg ARV-110治療后出現(xiàn)3級(jí)肝臟AST/ALT酶水平升高，停止使用rosuvastatin后癥狀消失。ARV-110在其它20名患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。目前1/2期劑量遞增試驗(yàn)已經(jīng)禁止在服用rosuvastatin的患者中用藥，并探索420 mg的用藥劑量，力圖發(fā)現(xiàn)在2期臨床試驗(yàn)中使用的最佳劑量。

百時(shí)美施貴寶公司的CRBN調(diào)節(jié)劑CC-92480

百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的蛋白降解療法CC-92480源于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的獲批療法來(lái)那度胺（lenalidomide）。它和類似物泊馬度胺（pomalidomide）治療MM的作用機(jī)制之一是通過(guò)與名為CRBN的E3泛素連接酶結(jié)合，導(dǎo)致它降解Ikaros和Aiolos等轉(zhuǎn)錄因子，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤的效果。

研究人員以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)出蛋白降解能力更強(qiáng)的CC-92480。在體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，降解劑降解Aiolos轉(zhuǎn)錄因子的能力越強(qiáng)，越能夠迅速導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的死亡。

在ASCO公布結(jié)果的1期臨床試驗(yàn)中，平均已經(jīng)接受6種前期治療的復(fù)發(fā)/難治性MM患者接受了不同劑量和給藥方案的CC-92480的治療。這些患者已經(jīng)接受過(guò)來(lái)那度胺、泊馬度胺、以及抗CD38抗體等前期療法的治療。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受最佳給藥方案的11名MM患者中，CC-92480達(dá)到54.4%的客觀緩解率（ORR），其中包括一名完全緩解（CR），一名很好的部分緩解（VGPR）。這一組的患者中，CC-92480在給藥3小時(shí)之后，就能夠?qū)iolos的水平降低93%。

希望和挑戰(zhàn)

從在ASCO年會(huì)上公布的兩款蛋白降解劑的初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，蛋白降解療法在人體試驗(yàn)中首次展示出成功降解靶點(diǎn)蛋白，并且改善患者癥狀的效果，為這一創(chuàng)新治療模式從臨床前研究轉(zhuǎn)化到臨床期研究提供了“概念驗(yàn)證”。

雖然理論上蛋白降解療法對(duì)藥物與靶點(diǎn)之間結(jié)合位點(diǎn)的要求比傳統(tǒng)小分子抑制劑更為寬松，但是開(kāi)發(fā)成功的蛋白降解劑的關(guān)鍵仍然是需要找到能夠與靶點(diǎn)蛋白相結(jié)合的化合物。去年Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述也將找到與蛋白結(jié)合的化合物作為蛋白降解療法開(kāi)發(fā)需要克服的重要挑戰(zhàn)之一。Arvinas公司的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，雄激素受體中可能出現(xiàn)讓它們無(wú)法與ARV-110結(jié)合的突變。如果想要治療這些患者，需要開(kāi)發(fā)出新的蛋白降解劑。Arvinas公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一款替代雄激素受體降解劑，目前它在支持IND申請(qǐng)的臨床前研究階段。

而攜帶特定突變的雄激素受體對(duì)ARV-110的降解作用更為敏感的觀察提供了一個(gè)新的可能性，那就是通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行基因測(cè)序，找出潛在最適合這一蛋白降解療法的患者。

我們期待蛋白降解劑在人體臨床試驗(yàn)中獲得的初步成功，能夠激發(fā)這一領(lǐng)域?qū)Φ鞍捉到獐煼ǖ倪M(jìn)一步優(yōu)化，讓它在未來(lái)發(fā)揮出改變疾病治療模式的力量。