神經(jīng)系統(tǒng)損害是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙和癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。近日，《柳葉刀》發(fā)表“糖尿病與腦部健康”系列，通過(guò)3篇不同角度的最新進(jìn)展研究，闡述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胰島素調(diào)節(jié)的復(fù)雜相互作用，以及高危人群的篩查和防治。在今天的文章中，我們與各位讀者分享其中的主要內(nèi)容。

截圖來(lái)源：Lancet糖尿病與大腦健康系列文章

2型糖尿病合并認(rèn)知障礙/癡呆癥十分常見

2型糖尿病和認(rèn)知障礙本身都是高度流行的疾病，合并發(fā)病情況也十分常見。

在普通人群中，輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥約分別影響6%和5%的60歲以上人口。而在2型糖尿病患者中，多達(dá)20%的60歲以上人口可能會(huì)發(fā)展為癡呆癥，風(fēng)險(xiǎn)顯然更高。在2型糖尿病患者中，癡呆癥的新發(fā)病率隨著年齡增加而升高，60-64歲人群中約為83例/1萬(wàn)人-年，85歲以上人群中約為1000例/1萬(wàn)人-年。

反之，糖尿病也是癡呆癥患者的常見合并癥，癡呆癥患者中糖尿病的患病率最高可達(dá)39%，一般患病率約為13%。

2型糖尿病和糖尿病前期與認(rèn)知障礙到癡呆癥的病程進(jìn)展有關(guān)。英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，加強(qiáng)糖尿病預(yù)防，可能會(huì)在數(shù)十年后對(duì)癡呆癥發(fā)病率產(chǎn)生重大影響。

糖尿病影響認(rèn)知功能的機(jī)制

盡管流行病學(xué)證據(jù)表明兩類疾病關(guān)聯(lián)密切，但對(duì)于其中的因果關(guān)系仍有爭(zhēng)論，尚缺乏明確證據(jù)表明認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)可以完全歸因于血糖控制。在大多數(shù)患者中，這涉及多種機(jī)制。

不過(guò)，糖尿病的許多分子和病理后果確實(shí)與可能導(dǎo)致癡呆癥的因素相互重疊。2型糖尿病會(huì)嚴(yán)重影響血管和心臟健康，導(dǎo)致中風(fēng)和小腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加；糖尿病也會(huì)通過(guò)淀粉樣蛋白相關(guān)機(jī)制，增加神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者中常見的胰島素信號(hào)改變、高血糖癥、晚期糖基化和慢性低度炎癥，都是血管和神經(jīng)功能退化的共同潛在機(jī)制。

該系列中的一篇文章尤其關(guān)注了胰島素信號(hào)與腦部健康的關(guān)聯(lián)。胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅可調(diào)節(jié)外周代謝、增強(qiáng)全身胰島素敏感性、抑制內(nèi)源性葡萄糖生成，還可以調(diào)節(jié)認(rèn)知，降低對(duì)美食感知、加強(qiáng)意念，從而抑制食物攝入。動(dòng)物模型顯示，大腦皮質(zhì)回路可響應(yīng)胰島素而作出微調(diào)，但在發(fā)生胰島素抵抗的個(gè)體中，這一機(jī)制受損。這些發(fā)現(xiàn)提示，胰島素作用的紊亂代表了代謝與認(rèn)知健康的潛在關(guān)聯(lián)。

此外，糖尿病治療方面，也有研究提示嚴(yán)重低血糖也可能是癡呆癥和認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。其他并發(fā)癥方面，糖尿病患者的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)更高，而抑郁也是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素之一。

從生物標(biāo)志物看大腦變化

相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)展也發(fā)現(xiàn)了不少新型生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物有助于揭示與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙的潛在過(guò)程，在研究以及在臨床診斷中都有明確的應(yīng)用，并且有望最終指導(dǎo)靶向治療。

與癡呆癥關(guān)鍵病因有關(guān)的標(biāo)志物包括β淀粉樣蛋白、Tau蛋白纏結(jié)、腦葉微出血、大腦淺表鐵質(zhì)沉積、腦血管反應(yīng)性、動(dòng)脈硬化等；

與腦實(shí)質(zhì)損傷有關(guān)的標(biāo)志物包括全腦萎縮、顳葉內(nèi)側(cè)萎縮、擴(kuò)散成像指標(biāo)、梗塞、微出血等；

與腦血流和代謝相關(guān)的標(biāo)志物包括腦灌注、血糖代謝、炎癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物、血腦屏障滲漏等多個(gè)方面。

糖尿病患者認(rèn)知障礙的篩查和診斷

認(rèn)知障礙或癡呆癥的檢測(cè)對(duì)糖尿病患者非常重要。這是因?yàn)閮烧叽嬖陔p向關(guān)聯(lián)：糖尿病控制不佳會(huì)增加認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，而認(rèn)知障礙又將不利于糖尿病管理。然而，現(xiàn)實(shí)情況是，相關(guān)篩查做的還很不夠。

在確診為2型糖尿病的患者中，進(jìn)行大規(guī)模人群篩查認(rèn)知障礙的益處還缺乏證據(jù)支持。目前指南建議對(duì)65歲及以上患者每年進(jìn)行一次認(rèn)知功能篩查，盡管缺乏確鑿臨床證據(jù)，但考慮到潛在益處，可將此作為參考。此外，還應(yīng)關(guān)注其他具有認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的人群，包括：

• 自我或他人報(bào)告有認(rèn)知方面的擔(dān)憂
• 一次或多次無(wú)法解釋的摔倒
• 復(fù)發(fā)性低血糖病史
• 糖尿病自我管理困難，包括用藥錯(cuò)誤
• 抑郁、壓力大，或兩種癥狀兼有

對(duì)上述高危人群的目標(biāo)評(píng)估包括詳細(xì)的病史詢問(wèn)和檢查，以及認(rèn)知測(cè)試（蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、MMSE量表等）。如評(píng)估為認(rèn)知障礙低風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)每1-2年持續(xù)監(jiān)測(cè)；如為高風(fēng)險(xiǎn)，則需專家進(jìn)一步進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，以最終診斷。

與此同時(shí)，排除并治療常見的可逆性認(rèn)知功能障礙也很重要，包括譫妄、藥物副作用、代謝或內(nèi)分泌異常、睡眠障礙和抑郁癥。

糖尿病患者認(rèn)知障礙的治療

澳大利亞莫納什大學(xué)（Monash University）團(tuán)隊(duì)在關(guān)注糖尿病合并認(rèn)知障礙診療的論文中指出，針對(duì)性干預(yù)和實(shí)用患教課程能促進(jìn)患者的自我疾病管理。更重要的是，考慮到合并認(rèn)知障礙的糖尿病患者往往更為虛弱，在血糖管理上應(yīng)注重風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡，避免治療不足或過(guò)度治療，一味嚴(yán)格控制血糖也可能會(huì)帶來(lái)低血糖等不良后果或其他并發(fā)癥。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）最新診療指南，在考慮患者整體健康狀況、合并癥和認(rèn)知功能的基礎(chǔ)上，建議了更靈活的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)：

• 整體健康狀況中等復(fù)雜，中度認(rèn)知障礙：HbA1c目標(biāo)＜8.0%，
• 整體健康狀況高度復(fù)雜，嚴(yán)重認(rèn)知障礙：HbA1c目標(biāo)＜8.5%，

美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和日本糖尿病學(xué)會(huì)的建議也是相似的。

在各類降糖藥中，二甲雙胍是腎功能健康患者的一線治療；DPP-4抑制劑的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，可用于腎功能不全患者；其他口服藥物，老年、虛弱或合并認(rèn)知障礙的患者需尤其關(guān)注副作用，如GLP-1受體激動(dòng)劑（副作用：體重減輕，胃腸道問(wèn)題），噻唑烷二酮類（副作用：心衰、骨折）和磺酰脲類藥物（副作用：低血糖）。

針對(duì)認(rèn)知問(wèn)題，在有嚴(yán)重認(rèn)知障礙（如癡呆癥）的患者中，可使用改善認(rèn)知的藥物，如膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊，卡巴拉汀或加蘭他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。這些藥物已經(jīng)用于治療阿爾茨海默病和癡呆癥患者超過(guò)20年。輕度認(rèn)知障礙不適合用藥，但需要密切隨訪、了解病情進(jìn)展。

對(duì)于認(rèn)知功能尚且良好的2型糖尿病患者而言，預(yù)防為先則尤為重要。研究正在探索的預(yù)防措施包括：改變生活方式來(lái)降低血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素，預(yù)防中風(fēng)，強(qiáng)化血糖控制、降糖藥物獲益……但總的來(lái)說(shuō)，都還有待研究明確證實(shí)。

糖尿病的慢性并發(fā)癥諸多，有“從頭傷到腳”的說(shuō)法。關(guān)于糖尿病和認(rèn)知障礙關(guān)聯(lián)的深層次機(jī)制，我們還有很多未知。關(guān)于認(rèn)知障礙在糖尿病及其治療中的重要性，我們也需要在臨床中更為關(guān)注。希望新研究的不斷進(jìn)展，能帶來(lái)更多預(yù)防和診療的洞見。

參考資料

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[2] Velandai Srikanth, et al., (2020). Type 2 diabetes and cognitive dysfunction—towards effective management of both comorbidities. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30118-2

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