C-H鍵活化反應(yīng)從上世紀(jì)60年代發(fā)展至今已取得了顯著的突破。反應(yīng)的底物從最初修飾不可消除的強(qiáng)配位導(dǎo)向基團(tuán)（DG）至可消除的弱配位DG，再到瞬態(tài)DG（transient directing group），最終發(fā)展成為無(wú)DG參與的反應(yīng)。C-H鍵活化的位點(diǎn)從近程發(fā)展至遠(yuǎn)程活化，又從化學(xué)、區(qū)域選擇性的探索升級(jí)為具有立體選擇性的不對(duì)稱(chēng)C-H鍵活化。C-H鍵官能化的種類(lèi)也從C-C鍵偶聯(lián)拓展為C-O、C-N鍵等其他C-X鍵的形成過(guò)程。

相比發(fā)展較為成熟的C(sp2)-H鍵活化，C(sp3)-H鍵選擇性官能化反應(yīng)的研究還相對(duì)滯后，多數(shù)研究集中于芐位、烯丙位、三級(jí)C(sp3)-H鍵。對(duì)于非活化的脂肪烴，一級(jí)C(sp3)-H鍵的鍵能高于二級(jí)C(sp3)-H鍵，意味著鄰近位點(diǎn)無(wú)其他雜原子時(shí)，前者的反應(yīng)活性低于后者。在設(shè)計(jì)非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵的官能化反應(yīng)時(shí)，如果底物未修飾其他導(dǎo)向基團(tuán)，一級(jí)C(sp3)-H鍵活化很容易伴隨著二級(jí)C(sp3)-H鍵的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。

最近，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）的John F. Hartwig教授在以往研究工作的基礎(chǔ)上，以脂肪烴底物作為限制試劑，借助Ir催化體系實(shí)現(xiàn)了一級(jí)C(sp3)-H鍵的高選擇性硼化。反應(yīng)無(wú)需其他導(dǎo)向基團(tuán)參與，其成功的關(guān)鍵在于2-甲基菲啰啉（2-mphen）能顯著提高催化反應(yīng)的速率，而相比其他惰性溶劑，環(huán)辛烷發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)硼化的反應(yīng)活性也更低，從而極大地促進(jìn)了目標(biāo)硼化反應(yīng)的進(jìn)行。相關(guān)工作發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Science上。

▲圖片來(lái)源：參考資料[1]

過(guò)渡金屬催化劑不僅可以降低C-H鍵斷裂的活化能，還可通過(guò)特定的空間結(jié)構(gòu)控制反應(yīng)的選擇性。對(duì)于C(sp3)-H鍵硼化過(guò)程，2000年，彼時(shí)還在美國(guó)耶魯大學(xué)（Yale University）任職的John Hartwig教授以Cp*Rh(η4-C6Me6)作為催化劑，(Bpin)2作為硼化來(lái)源，完成了烷烴一級(jí)C(sp3)-H鍵的選擇性硼化。不過(guò)，反應(yīng)需要在150 ℃的高溫條件下進(jìn)行，并加入極大過(guò)量的底物或?qū)⑵渲苯佑米魅軇┐_保其反應(yīng)濃度，不僅原子經(jīng)濟(jì)性差，也限制了底物的適用范圍。此外，考察的底物結(jié)構(gòu)大多較為簡(jiǎn)單，敏感的官能團(tuán)在該反應(yīng)體系中難以兼容。

▲Rh催化烷烴一級(jí)C(sp3)-H鍵的選擇性硼化（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

對(duì)于此后發(fā)展的過(guò)渡金屬催化脂肪烴C(sp3)-H鍵的硼化反應(yīng)，盡管反應(yīng)條件有所改觀，但底物用量的問(wèn)題一直未得到有效的解決，限制了其擴(kuò)大規(guī)模的合成應(yīng)用。為此，人們通過(guò)調(diào)整配體的結(jié)構(gòu)對(duì)催化體系做進(jìn)一步優(yōu)化，可有效將底物的用量降低至約5當(dāng)量（硼化試劑作為限制試劑），相繼實(shí)現(xiàn)了芐位、環(huán)丙位等活化位點(diǎn)的C(sp3)-H鍵硼化，部分修飾導(dǎo)向基團(tuán)的底物也可在用量較少的情況順利發(fā)生硼化，一些體系還可加入其他反應(yīng)活性更低的烷烴作為溶劑。不過(guò)，這些反應(yīng)僅適用于活性較高的脂肪烴，對(duì)于非活化的烷烴仍舊無(wú)能為力。

John Hartwig教授在研究Ir催化芳香烴的C(sp2)-H鍵硅烷化反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同取代基修飾的菲啰啉用作配體會(huì)對(duì)反應(yīng)結(jié)果造成明顯的差異。例如，以往用于設(shè)計(jì)芳香烴C(sp2)-H鍵及烷烴一級(jí)C(sp3)-H鍵硼化反應(yīng)的配體3,4,7,8-四甲基菲啰啉（tmphen）參與硅烷化反應(yīng)時(shí)效果不理想，僅得到痕量的產(chǎn)物，而換作2-甲基菲啰啉（2-mphen）、2,9-二甲基菲啰啉（2,9-dmphen）時(shí)能以?xún)?yōu)異的產(chǎn)率及良好的選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。

受此啟發(fā)，他們進(jìn)一步考察這兩種配體參與烷烴C(sp3)-H鍵硼化反應(yīng)的情況，反應(yīng)以(Mes)Ir(Bpin)3作為Ir預(yù)催化劑，B2pin2作為硼化來(lái)源，當(dāng)以nBu2O作為模板底物時(shí)，使用2-mphen作為配體參與反應(yīng)的起始速率是2,9-dmphen或tmphen的40倍，而以THF作為模板底物時(shí)，這一數(shù)值升至80倍，也便證明2-mphen可以更有效地促進(jìn)催化硼化反應(yīng)進(jìn)行。

▲不同配體對(duì)C(sp3)-H鍵硼化反應(yīng)速率的影響（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

不過(guò)，此時(shí)反應(yīng)仍舊在無(wú)溶劑情況下進(jìn)行，但換用其他配體后反應(yīng)速率明顯提升意味著體系中加入惰性溶劑、降低脂肪烴底物的濃度，反應(yīng)仍舊能以可觀的速率進(jìn)行。隨后他們以底物正十二烷作為限制試劑，環(huán)辛烷作為溶劑，體系加熱至100 ℃，底物一級(jí)C(sp3)-H鍵硼化與溶劑硼化的比例超過(guò)60:1。而將環(huán)己烷與環(huán)辛烷混合設(shè)計(jì)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)，前者更容易發(fā)生硼化，因而說(shuō)明，環(huán)辛烷更適合用作反應(yīng)的溶劑。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)正十二烷發(fā)生硼化后產(chǎn)生的副產(chǎn)物HBin可抑制反應(yīng)進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率較低。但由于HBin沸點(diǎn)較低，反應(yīng)在氮?dú)鈿饬鞯谋Ｗo(hù)下加熱至100 ℃，HBin可揮發(fā)除去，此時(shí)正十二烷發(fā)生一級(jí)C(sp3)-H鍵單硼化與雙硼化的比例為6:1，單硼化產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá)65%。而正戊基環(huán)己烷只含有一組一級(jí)C(sp3)-H鍵，參與反應(yīng)時(shí)可選擇性得到單一的單硼化產(chǎn)物，其他二級(jí)、三級(jí)C(sp3)-H鍵未發(fā)生硼化，體現(xiàn)了該反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性。

得到優(yōu)化反應(yīng)條件后，作者進(jìn)一步對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行考察，選擇[Ir(OMe)(COD)]2作為預(yù)催化劑，2-mphen作為配體，B2pin2作為硼化試劑，脂肪烴底物作為限制試劑。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性，可高選擇性地實(shí)現(xiàn)一級(jí)C(sp3)-H鍵硼化。當(dāng)?shù)孜镏胁淮嬖谝患?jí)C(sp3)-H鍵或其空間位阻過(guò)大時(shí)，二級(jí)C(sp3)-H鍵才會(huì)發(fā)生反應(yīng)，此時(shí)雜原子的β-C(sp3)-H鍵更易硼化。部分包含多個(gè)甲基的底物會(huì)形成多硼化產(chǎn)物，當(dāng)不同甲基的空間位阻或存在明顯差異時(shí)，硼化優(yōu)先在位阻較小的反應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生。底物中包含N、O等雜原子的雜環(huán)結(jié)構(gòu)也可順利發(fā)生一級(jí)C(sp3)-H鍵硼化。

▲底物適用范圍的考察（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

烷基硼酸酯在有機(jī)合成領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用，為此，他們還以硼化產(chǎn)物15和31為例，將其進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)、鹵化、氧化等多種衍生化，展現(xiàn)了硼化反應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。

▲烷基硼酸酯15的衍生化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

▲烷基硼酸酯31的衍生化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

此前，我們還介紹了美國(guó)范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）Nathan D. Schley教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道的非活化脂肪烴C(sp3)-H鍵硼化的工作（見(jiàn)文末推薦閱讀）。他們借助以往很少在催化反應(yīng)中使用的二吡啶基芳基甲烷類(lèi)配體，結(jié)合(Mes)Ir(Bpin)3預(yù)催化劑，同樣在底物濃度較低的情況下實(shí)現(xiàn)了一級(jí)C(sp3)-H鍵的高效硼化。不過(guò)，該反應(yīng)仍舊以硼化試劑B2pin2作為限制試劑，脂肪烴底物需加入5當(dāng)量。

▲Nathan D. Schley教授團(tuán)隊(duì)的工作（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

John Hartwig教授則突破了這一局限，首次將非活化脂肪烴底物作為限制試劑，完成了無(wú)需導(dǎo)向基團(tuán)參與的一級(jí)C(sp3)-H鍵高選擇性硼化。英國(guó)布里斯托大學(xué)（University of Bristol）的Varinder Aggarwal教授對(duì)這項(xiàng)工作給予了高度的評(píng)價(jià)，將其比作技法高超的外科手術(shù)，可精確操控特定C-H鍵的活化。不過(guò)，反應(yīng)使用非極性的正辛烷作為溶劑，無(wú)法有效溶解極性較大的分子?；蛟S，人們?nèi)耘f需要尋找更合適的溶劑對(duì)該反應(yīng)做進(jìn)一步改進(jìn)。

參考資料

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[4] Caleb Karmel et al., (2019). Iridium-Catalyzed Silylation of C?H Bonds in Unactivated Arenes: A Sterically Encumbered Phenanthroline Ligand Accelerates Catalysis. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b01972

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[7] Scientists finally crack nature's most common chemical bond. Retrieved May 22, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/uoc--sfc052120.php