時隔十多年，科學(xué)家們終于開發(fā)出了一種能夠顯著改善肝細(xì)胞癌（最常見的肝癌類型）患者生存的新型一線療法。5月14日，頂級醫(yī)學(xué)期刊NEJM公布的一項臨床研究結(jié)果顯示，PD-L1抗體atezolizumab聯(lián)合VEGF抗體bevacizumab（一種抗血管生成藥物，可干擾腫瘤血液供應(yīng))改善了這類患者的總生存結(jié)果，同時使死亡風(fēng)險降低了42%。這種聯(lián)合治療還使得癌癥惡化風(fēng)險降低了41%，此外，癌癥縮小或徹底消失的患者比例增加了一倍多[1]。

在不可切除肝癌患者中，與sorafenib治療相比，atezolizumab與bevacizumab聯(lián)合治療與更好的無進(jìn)展生存結(jié)果、總生存結(jié)果、響應(yīng)率以及生活質(zhì)量維持有關(guān)。（來源：NEJM）

肝癌是少數(shù)幾種發(fā)病率和死亡率不斷上升的癌癥之一。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，自1980年以來，肝癌發(fā)病率增加了兩倍多，死亡率增加了一倍多。2018年全球預(yù)計有84萬例新增肝癌病例，且有78萬人死于肝癌。

目前，被診斷為晚期肝癌的患者治療選擇有限，生存預(yù)后較差。此外，與這類患者相關(guān)的臨床治療進(jìn)展甚少，自2007年多激酶抑制劑sorafenib被批準(zhǔn)以來，還沒有新的一線療法被證明能夠改善這類患者的生存。

2018年3月15日至2019年1月30日，NEJM報道的這項全球、開放標(biāo)簽、III期試驗（NCT03434379）共招募了來自17個國家的501例先前未接受過系統(tǒng)治療的晚期轉(zhuǎn)移性或不可切除肝細(xì)胞癌患者，患者年齡≥18歲。其中，三分之二的患者被隨機(jī)分配到“atezolizumab+bevacizumab”聯(lián)合治療組（n=336），其余三分之一患者被分配到sorafenib治療組(n=165)。兩組患者的基線特征總體平衡。研究的主要終點(diǎn)是意向治療人群的總生存和無進(jìn)展生存結(jié)果。

圖1 總生存和無進(jìn)展生存分析（來源：NEJM）

截至臨床數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪為8.6個月。聯(lián)合治療組有96例（28.6%）患者死亡，sorafenib治療組有65 例(39.4%)患者死亡（圖1A）。聯(lián)合治療組的總生存期顯著更長，6個月和12個月生存率估計分別為84.8%和67.2%；而sorafenib治療組的6個月和12個月生存率分別為72.2%和54.6%。此外，相比sorafenib治療組，聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期顯著更長（6.8 vs 4.3個月）（圖1B）。治療6個月后聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存率為54.5%，sorafenib治療組的對應(yīng)數(shù)據(jù)為37.2%。

研究結(jié)果還顯示，根據(jù)利用RECIST 1.1的獨(dú)立評估，聯(lián)合治療組和sorafenib治療組的確認(rèn)客觀緩解率分別為27.3%和11.9%。此外，聯(lián)合治療組有18例(5.5%)患者完全緩解，而sorafenib治療組無患者完全緩解。聯(lián)合治療組和sorafenib治療組的疾病控制率（包括客觀緩解和病情穩(wěn)定）分別為73.6%和55.3%（下表）。

來源：NEJM

聯(lián)合治療組響應(yīng)持久時間超過6個月的患者比例估計為87.6%，sorafenib治療組的對應(yīng)數(shù)據(jù)為59.1%。此外，聯(lián)合治療延遲了患者報告的生活質(zhì)量下降，中位延遲時間為11.2個月，sorafenib治療組的對應(yīng)數(shù)據(jù)為3.6個月（圖2）。

圖2 生活質(zhì)量下降時間分析（來源：NEJM）

安全性方面，56.5%接受過至少1劑聯(lián)合治療的患者發(fā)生了3級或4級不良事件，55.1%接受過至少1劑sorafenib治療的患者發(fā)生了3級或4級不良事件（下表）。此外，聯(lián)合治療組15.2%的患者出現(xiàn)了3級或4級高血壓，其它高級別毒性作用并不常見。

來源：NEJM

加州大學(xué)洛杉磯分校領(lǐng)導(dǎo)該研究的Richard S. Finn教授說：“肝細(xì)胞癌的治療一直充滿挑戰(zhàn)，atezolizumab聯(lián)合bevacizumab這一新療法對于被診斷為這種侵襲性疾病的患者來說是一種真正的突破。通過聯(lián)合使用這兩種具有不同機(jī)制的藥物，與標(biāo)準(zhǔn)治療sorafenib相比，我們增加了響應(yīng)這類新聯(lián)合療法的患者數(shù)量，且延長了患者的響應(yīng)持續(xù)時間。“

NEJM配發(fā)的評論文章指出，十多年前，sorafenib成為首個為晚期肝細(xì)胞癌治療帶來有意義生存益處的系統(tǒng)性療法。自那以后，沒有任何一種療法在用于一線治療時超過sorafenib的療效。因此，此次Finn教授及其合作者帶來的研究結(jié)果是肝癌治療領(lǐng)域的一個里程碑。與sorafenib治療組相比，atezolizumab+bevacizumab聯(lián)合治療導(dǎo)致了顯著更長的總生存期和無進(jìn)展生存期，且患者報告的預(yù)后也明顯更好。

這些數(shù)據(jù)意義重大，因為，科學(xué)家們不僅找到了首個在改善肝癌生存方面“療效“超過sorafenib的療法，同時，這也是首個成功的聯(lián)合治療方案，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑一線治療這類具有挑戰(zhàn)性的癌癥首個積極的III期試驗結(jié)果。

相關(guān)論文：

[1] Richard S. Finn et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM(2020)

參考資料：

1# New treatment extends lives of people with most common type of liver cancer（來源：UCLA）

2# Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer(來源：NEJM)