加速COVID-19疫苗研發(fā)，提高效率、避免資源浪費，需要能夠全盤統(tǒng)籌臨床試驗的公共部門-私營部門合作與平臺。

應(yīng)對SARS-CoV-2，長久之計是成功研發(fā)出安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗，通過大規(guī)模接種積極預(yù)防，保護各個國家免受SARS-CoV-2危害。全球不同國家與地區(qū)對疫苗的具體需求，以及COVID-19流行具有地緣多樣性廣的特征，因此，需要多種有效的疫苗研發(fā)路徑。生物技術(shù)公司與醫(yī)藥公司之間的通力合作至關(guān)重要。為有效預(yù)防SARS-CoV-2感染，有賴于有效的疫苗研發(fā)完整研發(fā)路徑，因此，要求工業(yè)界、政府和學(xué)術(shù)界通力合作，優(yōu)勢互補，合作共贏。

加速研發(fā)速度：NIH推出ACTIV合作計劃

今年4月，在抗擊COVID-19大流行的緊急關(guān)頭，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，通過公共部門-私營部門合作模式（public-private partnership，PPP模式），在多個聯(lián)邦研究機構(gòu)與16家醫(yī)藥公司之間開展廣泛合作，協(xié)調(diào)、加速COVID-19治療藥物和疫苗的研發(fā)。日前，福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)與檢驗醫(yī)學(xué)教授、HIV疫苗臨床試驗網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)始人Lawrence Corey醫(yī)生，國家過敏癥與傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心John R. Mascola醫(yī)生，NIAID所長Anthony Fauci醫(yī)生，NIH院長Francis S. Collins博士，在Science雜志聯(lián)名發(fā)表文章，詳細介紹ACTIV計劃，以及該計劃覆蓋的多個候選疫苗的研發(fā)進展。

這項名為ACTIV的合作計劃，將建立一個將疫苗與候選藥物置于優(yōu)先地位的合作框架，通過有效的合作機制，簡化臨床試驗、協(xié)調(diào)注冊流程，全盤統(tǒng)籌、發(fā)揮優(yōu)勢、凝聚合力，實現(xiàn)快速應(yīng)對COVID-19大流行和未來可能發(fā)生的大流行的目標。ACTIV計劃采用同步平行的方式，同時為幾種候選疫苗生成基本安全性和有效性數(shù)據(jù)，加速多個疫苗平臺研發(fā)，加速實現(xiàn)疫苗獲批和配送的目標。

ACTIV計劃設(shè)置了4個快速通道關(guān)注領(lǐng)域，每個領(lǐng)域都將由一個由代表政府、行業(yè)和學(xué)術(shù)界的資深科學(xué)家組成的精干有力的工作組領(lǐng)導(dǎo)。對于每個快速通道，都有具體的細化措施落地。

數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

目前，大家對針對SARS-CoV-2的保護性免疫應(yīng)答細節(jié)還不得而知。來自感染SARS-CoV-1患者和最近感染SARS-CoV-2患者的數(shù)據(jù)，證明患者感染后會出現(xiàn)相對較高的免疫應(yīng)答，尤其是針對介導(dǎo)病毒進入細胞的刺突蛋白的抗體應(yīng)答。然而，對于防止后續(xù)再感染所需的免疫類型或水平的體內(nèi)數(shù)據(jù)，以及相關(guān)保護的潛在持續(xù)時間，目前還缺乏了解。在SARS-CoV-1的動物模型中，用重組亞基蛋白與病毒、核酸-載體疫苗進行免疫接種，以及將中和抗體被動轉(zhuǎn)移到刺突蛋白中，已證明對實驗性感染具有保護作用。但保護免受感染，對病毒復(fù)制進行調(diào)節(jié)，以及改變疾病進程的終點有所不同。這些數(shù)據(jù)使大家樂觀地認為，高免疫原性疫苗將保質(zhì)保量地產(chǎn)生保護所需的抗體應(yīng)答。但無論在動物挑戰(zhàn)模型，還是在人冠狀病毒疾病中，對于T細胞免疫在預(yù)防早期染病或改善中的作用，目前都缺乏了解。這些因素，是在疫苗研發(fā)中，不能只盯住一種疫苗的原因。

對于任何一種用于廣泛接種的疫苗來講，保證疫苗高度安全性是最為重要的目標。從理論上講，如果接種存在缺陷的疫苗后，有可能會存在加重接種后感染SARS-CoV-2的風險。已有貓科動物感染冠狀病毒的報道；同時，在一些SARS-CoV-1疫苗挑戰(zhàn)動物模型中，也觀察到了這一現(xiàn)象。這些臨床前數(shù)據(jù)顯示，與疫苗有關(guān)的呼吸疾病綜合征加重，是由保護性差的抗體（產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積）與TH2輔助細胞偏向的免疫應(yīng)答共同導(dǎo)致。有必要對疫苗誘導(dǎo)的免疫增強的潛在機制，以及最大程度減小這種風險的方法進行更為深入地探討。因此，構(gòu)建能夠引發(fā)功能上有效的抗體的構(gòu)象正確的抗原，至關(guān)重要。這是從發(fā)生在上世紀60年代末，接種福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的嬰兒，發(fā)生疫苗誘導(dǎo)的下呼吸道疾病的事故中所汲取的重要教訓(xùn)。目前正在開發(fā)SARS-CoV-2感染的動物模型，預(yù)期通過這些動物模型，更好地了解保護相關(guān)的免疫應(yīng)答。

臨床和免疫終點

如何定義COVID-19疫苗有效性的主要終點，也需要討論。最常提到的兩種情況包括：（1）預(yù)防根據(jù)血清轉(zhuǎn)化（又稱陽轉(zhuǎn)，seroconversion）所界定的感染，以及（2）預(yù)防具有臨床癥狀的疾病，特別是改善疾病嚴重程度，包括需要高強度醫(yī)療照護的疾病發(fā)生頻率；以及根據(jù)嚴格評價結(jié)果，出現(xiàn)住院人數(shù)減少的情況。這需要仔細評估疫苗接種對COVID-19疾病在年輕和年長人群，以及醫(yī)療照護服務(wù)不足的少數(shù)族裔中的各種流行病學(xué)和醫(yī)療環(huán)境中嚴重程度的影響。所有這些問題，都需要在這些初始有效性試驗條件下予以評估。達到這些終點，也可能與群體基礎(chǔ)上傳播率降低有關(guān)。

據(jù)估計，COVID-19總病例中，無癥狀感染占20%至40%，因此，與減少疾病有關(guān)的主要終點，需要更多的登記者參與臨床試驗。初始有效性試驗可能需要大量初始注冊，同時持續(xù)監(jiān)測血清學(xué)和臨床終點。由于缺乏對發(fā)病率的準確認識，在制定血清學(xué)終點的臨床試驗方案時，會導(dǎo)致一定程度的復(fù)雜性，這是大家所面臨的一個主要挑戰(zhàn)。這種多試驗策略的一個關(guān)鍵要求，是建立具有類似或相同的驗證血清學(xué)試驗的獨立實驗室，以便在多種疫苗產(chǎn)品和多種疫苗功效試驗之間建立協(xié)調(diào)橋梁。應(yīng)該要求在所有臨床試驗中，都使用這些實驗室，或共享試驗中的關(guān)鍵標本。正在對疫苗接種引起的免疫應(yīng)答與感染引起的免疫應(yīng)答區(qū)分開來的參數(shù)進行深入研究，目前迫切需要開發(fā)試驗來解決這一問題。

需要從獲益與風險的角度，綜合評估疫苗有效性試驗。SARS-CoV-2再暴露的可能性遠遠高于從社區(qū)傳播中消失的SARS-CoV-1，因此需要對再暴露的潛在增強進行長期評估。這一要求，并未與根據(jù)上述終點批準相沖突；但是，應(yīng)當對最初的疫苗隊列進行更長時間的跟蹤。由于在冠狀病毒感染人群中，常能觀察到免疫力下降，因此，需要繼續(xù)深入探索臨床和血清學(xué)終點的持久性。冠狀病毒具有單鏈RNA基因組，突變率相對較高。盡管在SARS-CoV-2疫情的發(fā)展演變過程中，出現(xiàn)了一些遺傳漂變，但至今為止，沒有觀察到刺突蛋白出現(xiàn)顯著變異，尤其是對抗體中和很重要的區(qū)域；這樣的情況，使得業(yè)界對目前設(shè)計的疫苗，有可能在未來6-12個月內(nèi)有效對抗流行毒株，持謹慎樂觀的看法。

數(shù)據(jù)來源：參考資料[2]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

▲參與ACTIV計劃的機構(gòu) （數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

有建議認為，可開展設(shè)立對照的人體挑戰(zhàn)試驗，其中少數(shù)志愿者接種疫苗，隨后使用SARS-CoV-2挑戰(zhàn)。這樣的實驗，如果被設(shè)計用來定義潛在的免疫相關(guān)物或篩選出不那么有效的疫苗方法，可能會有實用價值。然而，在病理生理學(xué)和安全性方面，這種方法存在缺陷。雖然患有COVID-19的年輕健康個體的嚴重疾病或死亡風險相當?shù)?，但并不為零；到現(xiàn)在為止，還沒有經(jīng)過證明的療法，能夠拯救出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的志愿者。按照設(shè)計，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)病毒株，會在大多數(shù)志愿者中引起輕癥，因此可能無法重演在某些患者中觀察到的肺病理生理學(xué)癥狀。此外，對年輕健康成年人的部分療效不能預(yù)測攜帶與COVID-19疾病相關(guān)的主要輔因子的年長人群的類似療效，也不能證明減少對主要易感人群的傳播。這種實驗是否值得繼續(xù)下去，或者是否會對疫苗開發(fā)的時間表產(chǎn)生有益的影響，需要由一個由倫理學(xué)家、臨床試驗專家和疫苗開發(fā)專家組成的獨立小組進行仔細的評估。

疫苗平臺

令人鼓舞的是，多項疫苗開發(fā)工作進展迅速，幾個主要的疫苗平臺正在向臨床評估推進。其中包括傳統(tǒng)的重組蛋白、復(fù)制和非復(fù)制病毒載體，以及核酸DNA和mRNA方法。這些疫苗平臺都各有其優(yōu)勢和局限。這些疫苗平臺的重要特征，包括生產(chǎn)速度和生產(chǎn)靈活性，安全性和反應(yīng)原性、體液和細胞免疫原性特征、免疫持續(xù)性、生產(chǎn)規(guī)模和成本、疫苗穩(wěn)定性和冷鏈要求。沒有任何一個疫苗或疫苗平臺，能夠單獨滿足全球需求，因此，采取多管齊下的戰(zhàn)略方針，至關(guān)重要。

幾家公司正在開發(fā)基于核酸的疫苗，包括Moderna、BioNTech/輝瑞、CuraVac（基于mRNA）和Inovio（基于DNA）。DNA疫苗和mRNA疫苗可以根據(jù)病毒序列快速生成，因此進展較快。目前，DNA的最佳免疫原性需要電穿孔或注射器遞送裝置，使得DNA可以進入細胞。mRNA疫苗使用脂質(zhì)納米顆粒來保護和遞送mRNA，可以有效地作為免疫原的佐劑。但需要解決這些脂質(zhì)納米顆粒的可放大性及溫度穩(wěn)定性問題。盡管核酸疫苗的早期臨床體驗非常豐富，但還沒有一種疫苗獲得許可廣泛運用。因此，盡管前進的道路不乏樂觀的希望，但仍然存在一些不確定性，需要盡快評估這些產(chǎn)品的免疫原性和安全性，同時解決缺乏商業(yè)經(jīng)驗方面所面臨的問題。

賽諾菲公司、Novavax公司正在開發(fā)的疫苗，采用傳統(tǒng)重組蛋白技術(shù)表達刺突蛋白，對于這類疫苗，盡管建立生產(chǎn)所需的細胞系的時間比核酸疫苗要長，但在蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)顆粒疫苗方面，包括乙型肝炎、人巴氏病毒、水痘-帶狀皰疹和流感疫苗均已獲批，同時具有穩(wěn)健可靠的商業(yè)經(jīng)驗。蛋白質(zhì)疫苗需要一種有效的佐劑，對于誘導(dǎo)TH1型免疫應(yīng)答至關(guān)重要；然而，某些佐劑的可用性可能會受到限制。

病毒載體疫苗將受關(guān)注的病毒基因編碼裝進幾個具有良好表征的載體之一，包括腺病毒（Ad）和水泡型口炎病毒（VSV）。最近證明復(fù)制缺陷型腺病毒26（rAd26），能夠有效預(yù)防埃博拉病毒感染；強生公司正在開發(fā)針對COVID-19的rAd26。該平臺具有大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。對于可能出現(xiàn)的特異性病毒載體的預(yù)存免疫（preexisting immunity）可能減弱免疫原性的問題，需要在早期試驗中加以解決。由牛津大學(xué)和阿斯利康公司開發(fā)的重組黑猩猩Ad載體（ChAdOx1）也進入了臨床試驗。類似版本的ChAd疫苗產(chǎn)品。已在之前的臨床試驗中進行了測試，證明具有安全性和免疫原性。VSV載體疫苗平臺具有復(fù)制能力，因此能用單劑量誘導(dǎo)穩(wěn)健可靠，并可能具有持久的免疫應(yīng)答。默沙東公司生產(chǎn)的VSV埃博拉疫苗已獲批，單劑量接種后非常有效，盡管這種疫苗在某些人群中的反應(yīng)原性可能受限。這些不同的方法，為相關(guān)疫苗的大規(guī)模接種，提供了可放大生產(chǎn)的潛力。

多方戰(zhàn)略協(xié)作

依據(jù)ACTIV公共部門-私營部門合作計劃，NIH與同為衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）屬下的多家機構(gòu)合作，包括食品與藥品管理局（FDA）、疾病控制和預(yù)防中心（CDC）以及生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展管理局（BARDA）；同時與其它的政府部門，包括國防部和退伍軍人事務(wù)部；歐洲藥品管理局（EMA）；以及來自學(xué)術(shù)界、公益組織、超過15家生物醫(yī)藥公司和NIH基金會的代表。這一開放式的論壇，能夠使各方就疫苗試驗設(shè)計、快速數(shù)據(jù)共享以及公共部門-私營部門之間的密切合作進行討論和達成共識，快速、有效地開展疫苗療效研究。大家正在形成一種共識，疫苗試驗需要使用共同的獨立實驗室，或提供樣品和數(shù)據(jù)，以便產(chǎn)生替代標志物（替代終點），最終加快審批和對有效性進行全面比較。應(yīng)使用共同的倫理審查委員會（IRB）以及共同的跨試驗數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會（DSMB），協(xié)調(diào)針對所有開發(fā)者的監(jiān)管框架，使監(jiān)管機構(gòu)和公眾能夠客觀地評估不同路徑之間的效果大小。隨著候選疫苗準備進入1期臨床，必須具體規(guī)劃3期臨床。盡管重點大部分都放在全美開展的試驗上，但依據(jù)ACTIV方案建立的COVID-19預(yù)防網(wǎng)絡(luò)具有全球重點，還必須與世界衛(wèi)生組織（WHO）、防疫創(chuàng)新聯(lián)盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）和其它全球性的公益組織合作伙伴協(xié)調(diào)。

各方需要協(xié)調(diào)總體方案，以便能夠?qū)γ糠N疫苗方法的相對有效性進行公開透明的評價。這種協(xié)調(diào)，最好通過諸如ACTIV等公共部門-私營部門合作伙伴關(guān)系來實現(xiàn)，以獲得政府支持的中心實驗室，以及獨立的生物統(tǒng)計學(xué)家作為療效試驗的關(guān)鍵資源，提供一種標準化的方式，評估不同類型的疫苗的相關(guān)免疫應(yīng)答。采取中心實驗室方式，將增強定義疫苗保護相關(guān)性的能力，加快所有疫苗的審評審批，并定義實現(xiàn)保護性免疫的人群。相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)在公司之間共享，并提供給獨立的統(tǒng)計學(xué)評估，以便及早評估保護的潛在替代標記物（替代終點），這將顯著加快審評審批和配送。這些數(shù)據(jù)只能在規(guī)劃療效試驗和執(zhí)行相關(guān)協(xié)作時，通過早期協(xié)調(diào)和協(xié)作獲得，使用參與協(xié)作的臨床試驗場所，通過共同的DSMB委員會監(jiān)測這些有效性試驗，獨立統(tǒng)計學(xué)家實時獲得跨臨床試驗數(shù)據(jù)，同時采用中心化的免疫監(jiān)測實驗室。疫苗開發(fā)過程中的這些創(chuàng)新，是實現(xiàn)進入臨床試驗的平臺技術(shù)的快速開發(fā)所必需的。需要全球協(xié)力、全球合作和透明度，最大限度地提高及時向全球人口提供科學(xué)進步成果所需的速度、真實性和決策。所有這些計劃的模式都已經(jīng)被，如果大家希望在重返COVID-19疫情發(fā)生之前社交互動所需的時間軸上取得成功，快速實施這些想法至關(guān)重要。

放大，觸達最終用戶

生產(chǎn)接種所需的數(shù)億至數(shù)十億劑疫苗，需要憑借全世界的疫苗生產(chǎn)產(chǎn)能才能實現(xiàn)。盡管可以開發(fā)新技術(shù)和工廠來維持生產(chǎn)，但迫切需要為必要的生物制造基礎(chǔ)設(shè)施提供資金支持，包括為用于配送的西林瓶裝疫苗產(chǎn)品的灌裝/整理工序提供資金支持。對于最終實現(xiàn)最終向個人和社區(qū)提供可用的疫苗而言，成本、配送系統(tǒng)、冷鏈要求和鋪貨率廣泛的交貨，都是的潛在限制環(huán)節(jié)。所有這些問題都需要參與醫(yī)療照護提供和經(jīng)濟運行的組織之間的全球合作。

要恢復(fù)到疫情發(fā)生之前的常態(tài)，研發(fā)能夠有效預(yù)防的SARS-CoV-2疫苗是必由之舉。為了實現(xiàn)這一目標，需要公共部門、私營部門與公益組織的所有資源，以長遠的戰(zhàn)略眼光，積極參與，共克時艱。通過ACTIV公共部門-私營部門合作伙伴關(guān)系和協(xié)作，協(xié)調(diào)在研疫苗的有效性試驗，使得這些模式能夠?qū)崿F(xiàn)大家所期望的共同目標。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。

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