從政策的引導(dǎo)來(lái)看，無(wú)論是通過(guò)境外藥品在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)多中心臨床，還是仿制藥的數(shù)據(jù)參照境外已上市國(guó)內(nèi)未上市的藥品，都是在推動(dòng)境外臨床有效的藥品加快在國(guó)內(nèi)上市。而對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，很顯然競(jìng)爭(zhēng)壓力將更為明顯。

2020年4月30日，國(guó)家藥監(jiān)局和藥品審評(píng)中心發(fā)布了多個(gè)藥品注冊(cè)相關(guān)的征求意見(jiàn)稿，行業(yè)戲稱(chēng)“五一大禮包”。對(duì)具有臨床需求的境外創(chuàng)新藥、改良藥，中藥復(fù)方和高端的仿制藥，政策利好明顯。并且一系列的流程優(yōu)化讓整個(gè)藥品注冊(cè)、生產(chǎn)流程更加具備可執(zhí)行性。本文主要針對(duì)化學(xué)藥品受影響較大的類(lèi)別進(jìn)行分析。

01 境外上市藥品

無(wú)論是化學(xué)藥、中藥還是生物制品，都是按創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥這樣的分類(lèi)做主要?jiǎng)澐值?，然而化學(xué)藥卻還把境外上市的藥品即以前的“進(jìn)口”分類(lèi)給獨(dú)立分類(lèi)了，中藥還是生物制品下面再根據(jù)具體情況分境外和境內(nèi)。

2018年由于對(duì)境外數(shù)據(jù)的認(rèn)可，對(duì)境外臨床急需用藥的加快審評(píng)審批多項(xiàng)政策的利好之下，2018年境外上市的原研藥品大批量在國(guó)內(nèi)上市。

CDE發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，根據(jù)藥品性質(zhì)以及種族差異等，確定了4種可以減/免臨床試驗(yàn)情況，以及1種可以直接批準(zhǔn)上市的情況。

相較于2018年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，征求意見(jiàn)稿有明確的可使用范圍藥品，可執(zhí)行性更強(qiáng)。

具體來(lái)說(shuō)，4種可以減/免臨床試驗(yàn)情況有3種和境外原研藥品直接相關(guān)。

第一種是對(duì)于境外原研藥品經(jīng)評(píng)估認(rèn)為該藥品安全有效且無(wú)種族敏感性的，可考慮豁免臨床試驗(yàn)。全球數(shù)據(jù)可支持藥品安全有效性，且不存在種族因素影響時(shí)，可接受?chē)?guó)外數(shù)據(jù)作為支持中國(guó)上市的證據(jù)之一。

這一種數(shù)據(jù)如果境外原研藥品的全球數(shù)據(jù)中已有中國(guó)人群PK、和/或PD、有效性和安全性數(shù)據(jù)，經(jīng)分析認(rèn)為其用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，可直接批準(zhǔn)上市。

境外原研藥品經(jīng)評(píng)估認(rèn)為該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或已有數(shù)據(jù)提示存在種族敏感性的，可考慮開(kāi)展相關(guān)橋接性臨床試驗(yàn)。全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關(guān)研究和數(shù)據(jù)的，應(yīng)開(kāi)展必要的PK和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請(qǐng)。如全球數(shù)據(jù)可支持藥品安全有效性，但存在種族因素對(duì)安全有效性評(píng)價(jià)影響的，則應(yīng)開(kāi)展劑量探索和確證性臨床試驗(yàn)，以支持該藥品的上市申請(qǐng)。

境外原研藥品經(jīng)評(píng)估認(rèn)為該藥品安全有效性數(shù)據(jù)不充分的，應(yīng)考慮按新藥要求開(kāi)展必要的探索性和確證性臨床試驗(yàn)。

整體來(lái)看，從政策角度出發(fā)，國(guó)家藥監(jiān)局鼓勵(lì)境外上市新藥在國(guó)內(nèi)同步啟動(dòng)全球性臨床試驗(yàn)。

如果在境外未上市前同步申報(bào)中國(guó)上市就可以獲得創(chuàng)新藥的身份，創(chuàng)新藥的身份好處主要在于數(shù)據(jù)保護(hù)（監(jiān)測(cè)）。

2016年版的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第三十三條、第三十四條曾提到過(guò)：

“國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立不超過(guò)5年的監(jiān)測(cè)期；在監(jiān)測(cè)期內(nèi)，不得批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口”；“國(guó)家對(duì)獲得生產(chǎn)或者銷(xiāo)售含有新型化學(xué)成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷(xiāo)售者提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)實(shí)施保護(hù)，任何人不得對(duì)該未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)進(jìn)行不正當(dāng)?shù)纳虡I(yè)利用。自藥品生產(chǎn)者或者銷(xiāo)售者獲得生產(chǎn)、銷(xiāo)售新型化學(xué)成份藥品的許可證明文件之日起6年內(nèi)，對(duì)其他申請(qǐng)人未經(jīng)已獲得許可的申請(qǐng)人同意，使用前款數(shù)據(jù)申請(qǐng)生產(chǎn)、銷(xiāo)售新型化學(xué)成份藥品許可的，藥品監(jiān)督管理部門(mén)不予許可；但是，其他申請(qǐng)人提交自行取得數(shù)據(jù)的除外”。

由此可見(jiàn)，創(chuàng)新藥的身份和境外已上市的原研藥品相比，前者政策上有明顯的傾斜。

根據(jù)2018年藥監(jiān)局曾經(jīng)發(fā)布《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）（征求意見(jiàn)稿）》，使用境外數(shù)據(jù)但無(wú)中國(guó)患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請(qǐng)新藥上市的所獲得的數(shù)據(jù)保護(hù)期，是具備中國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所獲得的的數(shù)據(jù)保護(hù)期1/4時(shí)間；補(bǔ)充中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的，對(duì)應(yīng)給予1/2時(shí)間的數(shù)據(jù)保護(hù)期。但《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）（征求意見(jiàn)稿）》暫無(wú)正式稿發(fā)布，目前境外上市的藥品的保護(hù)主要來(lái)自于專(zhuān)利的保護(hù)。

境外原研藥的加速上市，一方面有利于國(guó)內(nèi)患者的用藥可及性，另一方面必然對(duì)me-too同靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)新藥形成競(jìng)爭(zhēng)。而且，醫(yī)保部門(mén)有可能根據(jù)療效、價(jià)格對(duì)同靶點(diǎn)的新藥進(jìn)行競(jìng)價(jià)進(jìn)醫(yī)保從而控制進(jìn)入醫(yī)保目錄的名額，境外原研藥的政策利好對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)必定形成競(jìng)爭(zhēng)壓力。

第二種則是國(guó)內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥的。

若原研藥品在中國(guó)已獲批準(zhǔn)用于某適應(yīng)癥5年以上，增加境外已批準(zhǔn)的其它適應(yīng)癥的情形，還需要同時(shí)滿(mǎn)足一系列條件。因此，如考慮采用境外數(shù)據(jù)支持新適應(yīng)癥申報(bào)時(shí)，還應(yīng)針對(duì)性開(kāi)展該藥品對(duì)于中國(guó)臨床分離株的體外抑菌試驗(yàn)等作為支持性證據(jù)之一；遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查或提供了國(guó)外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國(guó)FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

值得注意的是國(guó)內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥的，疾病病因、病理變化等差別較大（例如：抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾病；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤等）；原研藥品對(duì)于不同適應(yīng)癥疾病的療效差異較大（例如：TNFα抑制劑在不同適應(yīng)癥中的療效存在較大差異）等情形，通常不支持采用境外數(shù)據(jù)批準(zhǔn)新適應(yīng)癥申請(qǐng)。

實(shí)際上國(guó)內(nèi)目前超適應(yīng)癥使用，或者是需要增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥最多的藥品就是抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾病；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤藥。其中對(duì)于抗腫瘤藥企業(yè)影響最大，預(yù)計(jì)除了屬于罕見(jiàn)病的腫瘤可以被認(rèn)可境外臨床數(shù)據(jù)，其余產(chǎn)品都還是都要有國(guó)內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)。

第三種是境外已上市復(fù)方藥品的單藥均在國(guó)內(nèi)上市。

這類(lèi)復(fù)方藥品的已上市單藥完成的中國(guó)患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見(jiàn)明顯種族因素的影響；所遞交的該復(fù)方藥品境外臨床試驗(yàn)研究符合國(guó)內(nèi)外復(fù)方藥物臨床研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則建議，且相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評(píng)價(jià)其安全性和有效性；所遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查或提供了國(guó)外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國(guó)FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整?？煽紤]基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

預(yù)計(jì)COPD、哮喘、糖尿病、高血壓等產(chǎn)品的復(fù)方產(chǎn)品如果此前未在國(guó)內(nèi)進(jìn)口預(yù)計(jì)短期內(nèi)都會(huì)申報(bào)上市。

02 境外改良藥

本次注冊(cè)分類(lèi)征求意見(jiàn)稿將境外上市的原研藥品和改良型藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市都?xì)w屬為5.1類(lèi)。過(guò)往境外上市的改良藥究竟屬于5.1類(lèi)還是5.2類(lèi)一直存在爭(zhēng)議，一方面它不屬于原研藥品，另一方面它又不和原研藥品完全一致，不能完全屬于仿制藥。

臨床優(yōu)勢(shì)可能會(huì)成為境外改良藥的攔路虎，因?yàn)閲?guó)外的法規(guī)并沒(méi)有強(qiáng)制的“臨床優(yōu)勢(shì)”，況且臨床優(yōu)勢(shì)的判斷標(biāo)準(zhǔn)如何也暫未明確。

《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》對(duì)國(guó)內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格類(lèi)改良藥提出可以減/免臨床試驗(yàn)的情形：原研藥品在中國(guó)上市5年以上，增加新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格用于原研藥品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的情形，如同時(shí)滿(mǎn)足已上市原研藥品完成的中國(guó)患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國(guó)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見(jiàn)明顯種族因素的影響；遞交的該化合物新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評(píng)價(jià)其用于相同適應(yīng)癥人群的安全性和有效性；遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查或提供了國(guó)外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國(guó)FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

由此可見(jiàn)，境外改良藥如果在境外的研究透徹，在國(guó)內(nèi)減免臨床試驗(yàn)還是非常有可能，但是如果臨床數(shù)據(jù)和原研相比只有非劣沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，是否可以從提高患者給藥的依從性、減少不良反應(yīng)、對(duì)患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)等理由作為立題依據(jù)。否則，水至清則無(wú)魚(yú)，改劑型能做到顯著性的臨床優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品可能比創(chuàng)新藥更難。

03 仿制藥

境外原研藥品如有充分證據(jù)證明無(wú)效或安全性問(wèn)題嚴(yán)重的，則不批準(zhǔn)其在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。值得注意的是，征求意見(jiàn)稿提到臨床數(shù)據(jù)來(lái)源不僅僅只關(guān)注注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還有上市后臨床數(shù)據(jù)，包括國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)原研藥品的動(dòng)態(tài)評(píng)估。因此，國(guó)內(nèi)在立項(xiàng)仿制藥產(chǎn)品的時(shí)候就必須考慮境外已經(jīng)退市，特別是因?yàn)榘踩酝耸械漠a(chǎn)品是否值得立項(xiàng)。

征求意見(jiàn)稿對(duì)境外已上市境內(nèi)未上市藥品的仿制藥臨床試驗(yàn)要求有了新的方向，對(duì)于一直以來(lái)困惑的新三類(lèi)藥品臨床試驗(yàn)怎么做有了解答。需考慮原研藥品臨床評(píng)價(jià)結(jié)果及制劑學(xué)兩個(gè)方面的因素?；谠兴幤放R床評(píng)價(jià)的結(jié)果，開(kāi)展必要的中國(guó)患者人群臨床試驗(yàn)的考慮與原研藥品臨床試驗(yàn)要求考慮一致。這意味著新三類(lèi)仿制藥的臨床數(shù)據(jù)可以“參照”境外已上市的原研藥，是否需要補(bǔ)制劑學(xué)和臨床研究資料，取決于境外上市原研藥品的研發(fā)質(zhì)量。

對(duì)于化學(xué)仿制藥來(lái)說(shuō)，本次法規(guī)的變更主要是流程方面的，例如仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，原則上應(yīng)在所選參比制劑納入?yún)⒈戎苿┕寄夸浐筇岢觯x參比制劑未納入?yún)⒈戎苿┠夸浀?，在申?bào)前應(yīng)與藥審中心溝通交流并達(dá)成一致意見(jiàn)后方可提交。這意味著哪個(gè)仿制藥有人在做了業(yè)界都一清二楚，企業(yè)也可以先做完藥學(xué)部分的研發(fā)在生物等效性研究啟動(dòng)前的合理時(shí)間內(nèi)申報(bào)參比制劑，企業(yè)可以贏得時(shí)間但要面臨所選擇的參比制劑可能不被認(rèn)可的風(fēng)險(xiǎn)，這風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)企業(yè)會(huì)通過(guò)溝通會(huì)來(lái)規(guī)避。

仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥可申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批，申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批的化學(xué)原料藥審評(píng)時(shí)限為200個(gè)工作日，這類(lèi)原料藥獲批有利于打破制劑-原料一體化企業(yè)對(duì)原料的控制。

變更原料藥的供應(yīng)商的流程的明確可以視為本次亮點(diǎn)，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商按風(fēng)險(xiǎn)分為重大變更、中等變更。中等變更中原料藥的物理特性和雜質(zhì)狀況等需保持一致，且對(duì)制劑質(zhì)量無(wú)影響。中等變更需要對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，研究所采用的方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，重點(diǎn)比較變更前后原料藥的雜質(zhì)狀況、原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的溶出/釋放行為、或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)、雜質(zhì)狀況等保持一致。對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

若原料藥的物理特性和雜質(zhì)狀況并不一致，對(duì)制劑質(zhì)量有影響就屬于重大變更，重大變更必要時(shí)需考慮進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究。這意味著更改原料藥的供應(yīng)商只要屬于中等變更有望不需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究，這意味著非制劑-原料企業(yè)可能會(huì)在申報(bào)注冊(cè)時(shí)就會(huì)2家及以上的企業(yè)的原料藥廠家的產(chǎn)品同時(shí)申報(bào)備案。