當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月8日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）宣布已批準(zhǔn)禮來（Eli Lilly）子公司Loxo Oncology開發(fā)的RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）上市，用于治療出現(xiàn)RET基因融合或突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）和甲狀腺癌。Retevmo是第一種專門針對(duì)RET基因突變的癌癥患者的治療方法。此前Retevmo獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格，其新藥申請(qǐng)也獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。

RET基因位于10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼一個(gè)受體酪氨酸激酶。在正常的神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細(xì)胞、腎上腺髓細(xì)胞、泌尿生殖道細(xì)胞、睪丸生殖細(xì)胞都有表達(dá)。RET蛋白活化后會(huì)激活下游的信號(hào)通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET基因的激活突變與人的惡性腫瘤相關(guān)，但是RET基因如果失去了功能，則也導(dǎo)致很胃腸發(fā)育上的疾病，如先天性巨結(jié)腸。

Retevmo（selpercatinib，原名LOXO-292）是一種選擇性強(qiáng)的RET激酶抑制劑。Retevmo可能影響到腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞，從而產(chǎn)生副作用。Retevmo是一種口服處方藥，每天服用兩次共120 mg或160 mg的劑量，具體服用劑量取決于體重（-/+50 kg），直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。

圖片來源：禮來官網(wǎng)

FDA此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)Retevmo治療三種類型癌癥患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在105例既往接受過鉑類藥物化療的RET融合陽性NSCLC成人患者中，患者的客觀緩解率（ORR）為64%。在獲得緩解的患者中，81%的患者緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月。這一試驗(yàn)還對(duì)39例初治RET融合陽性NSCLC患者進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)。這些患者的ORR為84%。對(duì)于58%獲得緩解的患者的緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月。在12歲及以上攜帶RET突變的MTC成人和兒童患者中，55例經(jīng)治患者的ORR為69%，76%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月。在88例初治患者中，ORR為73%，61%獲得緩解的患者緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月。

美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR） 在2014年提出針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)可分成兩大類，“Basket Trial”和“Umbrella Trial”。前者形象點(diǎn)說，某種靶點(diǎn)明確的藥物就是一個(gè)籃子， 將帶有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)一個(gè)籃子里進(jìn)行研究就是籃子試驗(yàn)，“Basket Trial” 的本質(zhì)就是一種藥物應(yīng)對(duì)不同的腫瘤，而RET抑制劑正是屬于Basket 試驗(yàn)的一種。

同樣為RET抑制劑的Pralsetinib(BLU-667)，是由Blueprint Medicines公司研發(fā)。在今年年初時(shí)，Blueprint Medicines已啟動(dòng)向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）滾動(dòng)提交Pralsetinib治療RET融合陽性NSCLC患者的新藥申請(qǐng)（NDA）。2018年基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達(dá)成協(xié)議，基石藥業(yè)獲得了Pralsetinib在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，去年在I期注冊(cè)性試驗(yàn)中完成首例中國(guó)患者給藥，上個(gè)月Blueprint Medicines公布了Pralsetinib用于治療RET基因變異甲狀腺癌的I/II期ARROW研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）達(dá)到60%, 90%的患者達(dá)到18個(gè)月的持續(xù)緩解。

數(shù)據(jù)來源：Blueprint Medicines

隨著Retevmo獲批，Pralsetinib提交申請(qǐng)，這兩種RET抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)也進(jìn)入到白熱化階段。他們的之前為L(zhǎng)OXO-292和BLU-667時(shí)就備受關(guān)注，現(xiàn)在Retevmo率先獲批，而未來RET抑制劑市場(chǎng)又將展開怎么的角逐呢？是Retevmo稱霸？還是Pralsetinib后來居上？又或者新的競(jìng)爭(zhēng)者出現(xiàn)？我們將拭目以待。

參考來源：

1、FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion

2、RET基因突變和靶向藥物

3、【2019 CSCO】全新RET抑制劑泛癌種治療前沿進(jìn)展！