在繼恒瑞在2019年9月遞交卡瑞利珠單抗用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療上市申請后，今年4月21日和24日，百濟(jì)神州和信達(dá)先后遞交了PD-1抗體藥物替雷利珠單抗和信迪利單抗，用于鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC一線治療的新適應(yīng)癥上市申請。

5月7日，信達(dá)宣布信迪利單抗聯(lián)合療法一線治療鱗狀NSCLC的III期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，將于近期溝通遞交新適應(yīng)癥上市申請。至此，國產(chǎn)PD-1抗體藥物開始進(jìn)入了NSCLC一線治療的競爭賽道。

國產(chǎn)PD-1抗體藥物已批準(zhǔn)和正在審評適應(yīng)癥

國產(chǎn)PD-1抗體藥物晚期NSCLC一線治療結(jié)果

PD-1抗體藥物改善NSCLC一線治療生存格局

納武利尤單抗（Nivolumab）在2015年3月是最早拿下NSCLC二線用藥的PD-1抗體藥物，但隨后就被帕博利珠單抗（Pembrolizumab）在二線和一線治療領(lǐng)域逆襲和建立了難以突破的優(yōu)勢。

2001年, 含鉑雙藥方案成為晚期NSCLC一線化療的標(biāo)準(zhǔn)，一年生存率大概為30-40%，總生存OS約為12個(gè)月，這一治療標(biāo)準(zhǔn)從2016年的 KEYNOTE-024試驗(yàn)開始有了很大的改變，Pembrolizumab在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC中OS突破至前所未有的26個(gè)月，使得Pembro在2016年成為第一個(gè)獲批用于晚期NSCLC一線治療的PD-1抗體藥物。

在隨后的KEYNOTE-042試驗(yàn)中也顯示，PD-L1表達(dá)≥1%的NSCLC患者人群也顯示生存獲益。IMppower110試驗(yàn)中也比較了PD-L1抗體藥物阿替利珠單抗（Atezolizumab）與化療相比，在腫瘤或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（TC3或IC3）PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC顯示生存獲益，也可能再為一線治療提供新選擇。目前這一人群隨著賽諾菲的cemiplimab宣布 III 期試驗(yàn)的成功而準(zhǔn)備迎來新競爭者。

約有30%的晚期肺癌患者中PD-L1表達(dá)>50%，而對于非高表達(dá)患者，我們?nèi)云谕庖咧委熌軌驇慝@益，于是探索了免疫聯(lián)合化療的治療模式。Pembrolizumab的KEYNOTE-189試驗(yàn)，確定了對于無論P(yáng)D-L1表達(dá)人群，PD-1抗體+化療相比化療作為一線治療顯示PFS和OS的顯著獲益，基于此試驗(yàn)在2018年8月獲得了FDA的批準(zhǔn)。Atezolizumab+化療±貝伐珠單抗在Impower150和Impower130試驗(yàn)中都顯示了生存獲益，為非鱗NSCLC患者提供一線治療更多選擇，于2018年12月這一「豪華版」用藥組合獲批該適應(yīng)癥。

對于占比30%的鱗癌NSCLC患者，Pembrolizumab的KEYNOTE-407一線治療試驗(yàn)顯示了生存獲益，并在2018年10月在FDA獲批此適應(yīng)癥。盡管如此，NSCLC患者的預(yù)后仍然需要提高，在KEYNOTE-189 KEYNOTE-407試驗(yàn)中，有約65%和70%的患者治療一年后疾病進(jìn)展。雖然 Pembrolizumab 加化療在鱗癌以及非鱗癌中都可以顯著延長OS，但是在非鱗癌似乎更加有效（0.49 vs 0.64）。

PD-(L)1抗體藥物在NSCLC一線治療探索之路

雙免疫療法在NSCLC探索一波三折

雙免疫療法在NSCLC一線治療被寄予厚望，BMS希望通過設(shè)計(jì)非常復(fù)雜的CheckMate-227試驗(yàn)打入NSCLC一線治療，但這個(gè)復(fù)雜試驗(yàn)過程頗為波折。

根據(jù)已經(jīng)公布的試驗(yàn)結(jié)果，Part1試驗(yàn)是探索Nivo+Ipi對比化療在PD-L1表達(dá)≥1%和＜1%的的生存獲益，但僅顯示在PD-L1≥1%的患者中顯著提高 OS，且押注的TMB在NSCLC中沒有顯示可以成為一個(gè)好的生物標(biāo)記物，Nivo+Ipi聯(lián)用在TMB高表達(dá)和低表達(dá)人群都顯著提高，所以BMS在歐盟撤回了基于這一試驗(yàn)在高 TMB 水平 NSCLC 一線治療的上市申請。此前，AZ 納入 TMB ≥20mut/Mb 人群的 Neptune 試驗(yàn)也在在 2019 年宣告失??；Part2 試驗(yàn)主要是探索 Nivo+化療用于非鱗 NSCLC 一線治療，最終結(jié)果顯示與化療相比，OS 沒有顯著提高（18.8 vs. 15.6mos, HR=0.86,P=0.1859）。

目前看Nivo+Ipi與Pembrolizumab單藥在PD-L1≥1% 的NSCLC人群OS類似，但毒性有所增加。2020年1月美國FDA根據(jù)CheckMate-227 Part1試驗(yàn)結(jié)果對N+I一線治療NSCLC進(jìn)行優(yōu)先審評， NSCLC一線治療有希望進(jìn)入「去化療」的新里程碑。

在 CheckMate-9LA 試驗(yàn) Nivo+Ipi+有限療程含鉑雙藥化療達(dá)到主要終點(diǎn)后，2020年4月8日，F(xiàn)DA此三藥聯(lián)用組合用于無論P(yáng)D-L1表達(dá)的晚期NSCLC一線治療申請。

CTLA-4+PD-1抗體藥物用于NSCLC的關(guān)鍵性試驗(yàn)

國內(nèi)PD-（L）1抑制劑NSCLC試驗(yàn)競爭激烈

因肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，腫瘤市場向來有「得肺癌者得天下」的說法，Keytruda自2016年首先拿下NSCLC一線治療市場后，銷量一路快速上升，在美國市場的銷售收入約有65%來源于肺癌，Tecentriq在2018年12月獲批了一線治療NSCLC的適應(yīng)癥，從2019年開始銷量也有了一個(gè)明顯的增長。

4款PD-1/PD-L1藥物年銷售額（億美元）

不僅國際市場上PD-（L）1抑制劑將進(jìn)入NSCLC一線治療白熱化競爭，國內(nèi)市場也是，目前正在進(jìn)行的用于NSCLC生物藥靶點(diǎn)中PD-(L)1抑制劑數(shù)量最多，君實(shí)、基石、康方、復(fù)宏漢霖、神州細(xì)胞、正大天晴等都進(jìn)入了III期。另外3個(gè)包括PD-(L)1靶點(diǎn)在內(nèi)的「升級版」雙抗產(chǎn)品均進(jìn)入了II期階段，包括與Pembrolizumab進(jìn)行頭對頭的TGFβR/PD-L1雙功能融合蛋白M7824，國內(nèi)兩家雙抗龍頭藥企康方和康寧杰瑞的AK104和KN046。

除此之外VEGF抑制劑肺癌市場競爭也相當(dāng)激烈，在2019年12月齊魯成為首個(gè)獲批的VEGF抑制劑貝伐珠單抗生物類似藥，用于非鱗 NSCLC 和結(jié)直腸癌，信達(dá)和恒瑞也都先后提交了NDA，處于 III 期臨床階段的分別是東曜藥業(yè)、天廣實(shí)、百奧泰、嘉和生物、博安生物、復(fù)宏漢霖、正大天晴、華蘭基因、神州細(xì)胞和安科生物，除復(fù)宏漢霖開展了非鱗NSCLC和結(jié)直腸癌2個(gè)臨床試驗(yàn)外，其他均只開展非鱗NSCLC臨床試驗(yàn)。

國內(nèi)正在進(jìn)行NSCLC臨床試驗(yàn)的生物藥靶點(diǎn)分布