新藥介紹

諾華宣布，Capmatinib（商品名為Tabrecta^®）于2020年5月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者。同時，F(xiàn)DA批準了檢測該類基因突變的產(chǎn)品，商品名為FoundationOne^®CDx。Capmatinib曾獲得FDA授予的突破性療法稱號。2020年2月11日，諾華宣布FDA接受了Capmatinib的新藥申請并給予了優(yōu)先審查。Tabrecta^®是首款FDA批準的MET外顯子14跳躍突變轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌特異性靶向療法。

圖1. Capmatinib結(jié)構(gòu)式

Tabrecta^®是一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，可以抑制由肝細胞生長因子結(jié)合或MET擴增引起的MET磷酸化，以及MET介導(dǎo)的下游信號蛋白的磷酸化以及MET依賴的癌細胞的增殖和存活。

Capmatinib最初由Incyte Corporation研發(fā)，2009年11月，諾華與Incyte簽訂了全球獨家開發(fā)Capmatinib許可協(xié)議，該協(xié)議還涵蓋了蘆可替尼的除美國外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)，Incyte保留了在美國共同推廣Capmatinib的權(quán)利并參與該化合物在全球的發(fā)展。2014年10月，諾華公司和施貴寶簽訂臨床I/II期試驗合作，以評估諾華的三個分子靶向化合物（色瑞替尼，Capmatinib和納扎替尼）結(jié)合BMS的Nivolumab在患有非小細胞肺癌的安全性、耐受性和初步功效。2015年1月，諾華公司啟動了一項臨床II期試驗，旨在研究Capmatinib聯(lián)合Binimetinib，Alpelisib和色瑞替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的抗腫瘤活性。

藥渡數(shù)據(jù)庫顯示，Capmatinib目前處于治療膠質(zhì)母細胞瘤、肝癌、惡性黑色素瘤的臨床II期研究，治療結(jié)直腸癌、頭頸癌的臨床I/II期研究，治療實體瘤的臨床I期試驗階段。Capmatinib用于治療腎細胞癌的臨床研究目前無進展。

關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

Tabrecta®的批準基于一項關(guān)鍵的多中心、非隨機、開放標簽、多隊列臨床II期試驗GEOMETRYmono-1的研究結(jié)果。主要治療終點是總緩解率（ORR）。入組的97名受試者分為兩組，每天服藥兩次，結(jié)果顯示，療效顯著，未接受過治療的患者組（n = 28）和先前接受過治療的患者組（n = 69）的ORR分別為68％和41％，中位緩解持續(xù)時間分別是12.6個月和9.7個月。

圖2. Tabrecta^®有效性關(guān)鍵臨床結(jié)果，截圖于Lable文件

最常見的與治療有關(guān)的不良事件（AE）（發(fā)生率≥20％）是周圍水腫、惡心、疲勞、嘔吐、呼吸困難和食欲下降。

在全球范圍內(nèi)每年有200萬新發(fā)肺癌患者，其中NSCLC約占85％。將近70％的NSCLC患者具有基因突變。MET外顯子14跳躍是公認的致癌驅(qū)動因子，約占新診斷轉(zhuǎn)移性NSCLC的3％—4％（在美國每年約4000-5000例患者）。

Tabrecta®的批準為具有這種突變的NSCLC患者提供了新的希望。Tabrecta®可作為一線療法和用于先前接受過治療的NSCLC患者（與先前的治療類型無關(guān)），該產(chǎn)品有望在未來幾天內(nèi)與患者見面。

十多款c-Met靶向藥物在中國臨床在研

受體酪氨酸激酶c-Met也被稱為肝細胞生長因子受體（HGFR），C-MET的配體是肝細胞生長因子（HGF），HGF和c-MET的結(jié)合能夠促進細胞的增殖、遷移、分化和形態(tài)改變。c-Met抑制劑具有治療胃癌，腎癌和肺癌的潛力，并且可能特別適用于治療對目前靶向治療劑有抗性的癌癥。c-MET已成為當下癌癥領(lǐng)域的熱門研究靶點之一。

經(jīng)查詢藥渡數(shù)據(jù)庫，截止發(fā)稿，在中國，尚在進行中的中國1類c-Met靶向藥物有18款，涵蓋了腫瘤、心血管疾病等治療領(lǐng)域，涉及豪森、恒瑞等十幾家藥企。

第一梯隊：處于臨床III期在研藥物2款，分別是Pudk-HGF和Volitinib(沃利替尼)。

Pudk-HGF：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射、輻射醫(yī)學研究所與武漢光谷人福生物醫(yī)藥（人福醫(yī)藥的參股子公司）共同開發(fā)的重組質(zhì)粒-肝細胞生長因子注射液（PUDK-HGF），擬用于治療嚴重肢體缺血性疾病。該品種是一種以表達質(zhì)粒為載體、肝細胞生長因子為治療基因的生物制品，目前已完成臨床II期研究，且獲批臨床III期研究。

Volitinib(沃利替尼)：由Hutchison MediPharma研發(fā)的一種高選擇性的c-Met口服抑制劑，尤其是對攜帶c-Met基因擴增或c-Met 蛋白過度表達等異常的腫瘤具有顯著的抑制作用。2011年，Hutchison MediPharma授權(quán)阿斯利康共同研發(fā)該藥的癌癥治療。2012年，和記黃埔在中國提交沃利替尼片的臨床申請，并于2013年3月獲得臨床試驗批件。2017年2月，針對MET外顯子14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌（PSC）患者的臨床II期研究（NCT02897479，2016-504-00CH1，CTR20160581）在中國完成首例受試者入組。沃利替尼治療乳頭狀腎細胞癌（在全球范圍）的研究處于臨床III期，用于治療結(jié)腸直腸癌、胃癌、肺癌和前列腺癌（在全球和中國），處于臨床II期。

圖3. 中國1類c-Met靶向藥物臨床進度，整理自藥渡數(shù)據(jù)庫

第二梯隊：處于臨床II期在研藥物5款，分別是EMB-01、Bozitinib(伯瑞替尼)、Ningetinib Tosylate(對甲苯磺酸寧格替尼)、AL-2846、Glumetinib(谷美替尼)。

EMB-01：岸邁生物科技有限公司基于其FIT-Ig^®技術(shù)（Fabs-In-TandemImmunoglobulin）開發(fā)的雙特異性抗體，該抗體靶向表皮生長因子受體EGFR和肝細胞生長因子受c-Met/HGFR，擬用于治療實體瘤。

Bozitinib(伯瑞替尼)：最初由Crown Bioscience研發(fā)，后由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤奧生物科技（恒康集團子公司）合作研發(fā)，北京浦潤奧生物科技負責在中國的開發(fā)，而CBT負責除中國外的其他地區(qū)的開發(fā)。該品種是c-Met抑制劑，靶向上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路，擬用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細胞癌（RCC）和肝細胞瘤（HCC）。

Ningetinib Tosylate(對甲苯磺酸寧格替尼)：廣東東陽光研發(fā)的多靶點抑制劑，擬用于治療癌癥，包括肺癌、胃癌、腸癌、FLT3基因突變陽性復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病、EGFR TKI治療耐藥后T790M突變?yōu)殛幮缘腎IIB期或IV期非小細胞肺癌等。

AL-2846：由愛德程寧欣和正大天晴研發(fā)，目前處于臨床二期，用于治療非小細胞肺癌。

Glumetinib(谷美替尼)：中國科學院上海藥物研究所聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司向中國食品藥品監(jiān)督管理總局提交臨床試驗申請（化藥1類），目前處于治療非小細胞肺癌的臨床II期研究階段。

第三梯隊：處于臨床I期的在研藥物10款，分別是QBH-196、Kanitinib(康尼替尼)、Boxitinib Hydrochloride(鹽酸博昔替尼)、CM-118、GST-HG161、HS-10241、HQP8361(凱泰酮胺)、LMV-12(HE003) 、SPH3348、SHR-A1403。

SHR-A1403：江蘇恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的SHR-A1403是一種人源化抗肝細胞生長因子受體（HGFR/c-Met）單克隆抗體通過化學偶聯(lián)微管抑制劑之后形成的抗體藥物偶聯(lián)物，可通過與腫瘤細胞表面的c-Met結(jié)合，將抗體藥物偶聯(lián)物內(nèi)吞進入腫瘤細胞后，在溶酶體發(fā)生降解后釋放小分子毒素，起到殺傷腫瘤細胞的作用。2019年2月，在晚期實體瘤患者中進行的臨床一期研究（NCT03856541）在中國開始。

HS-10241：由江蘇豪森研發(fā)的c-Met抑制劑，目前在中國處于臨床一期，用于治療晚期實體瘤（肝癌、肺癌和胃癌）。

小結(jié)

肺癌在男性和女性癌癥患者中均為癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2018年在中國約有690500死亡案例。2018年，中國約有770000新增肺癌病例。目前，中國市場上的c-MET靶向藥大部分處于I期臨床或II期臨床研究階段，開發(fā)的適應(yīng)癥主要為C-MET基因異常的非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌等實體瘤。提示國內(nèi)藥企加大研發(fā)投入力度，使得藥物早日問世，早日惠及非小細胞c-MET基因異?；颊?。

參考資料：

藥渡數(shù)據(jù)庫

諾華官網(wǎng)