近日，摩根士丹利發(fā)布報告，首次給予諾誠健華“增持”投資評級，目標價17.5港元。諾誠健華研發(fā)管線中的核心產(chǎn)品包括BTK抑制劑及兩種成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，用于治療非霍奇金淋巴瘤、實體瘤等。據(jù)市場研究報告預測，隨著非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率的不斷攀升，2018年至2030年，國內(nèi)BTK抑制劑增長率達34.5%，2030年市場規(guī)模達26億美元。

BTK抑制劑淺析

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）常表達于B細胞、巨噬細胞和單核細胞，在T細胞中不表達。BTK的主要功能包括參與B細胞的發(fā)育成熟、參與B細胞的增殖和凋亡等，因此，BTK在B淋巴細胞的生成中扮演著不可或缺的角色，對B細胞受體信號通路（BCR）起到關鍵的作用。

在B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）和套細胞淋巴瘤（MCL）等血癌細胞中，均檢測到BTK活性的增加，BTK功能的異常活躍抑制B細胞的正常分化和凋亡，因此BTK抑制劑是常見的淋巴瘤治療方案。BTK抑制劑可通過抑制BTK信號通路，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜腫瘤細胞生長的淋巴組織，并誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮治療腫瘤的作用。

表1 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼基本信息

依魯替尼（Ibrutinib）是全球首個獲批的BTK抑制劑，屬于第一代BTK抑制劑。在套細胞淋巴瘤治療的臨床應用中，客觀緩解率（ORR）達到68%，完全緩解率（CR）達21%，因其顯著療效引發(fā)了強烈轟動。但是，依魯替尼是一種BTK可逆制劑，同樣會抑制EGFR、ITK和Tec等靶點，造成一定的毒副作用。如臨床數(shù)據(jù)顯示停藥后部分患者出現(xiàn)進行性疾病，如Richter綜合征或CLL等。2019年依魯替尼全球銷售額超80億美元，在全球最暢銷藥物排行榜上排名第五。2018年10月，依魯替尼降價65%進入中國醫(yī)保目錄，價格為每盒7000元。

但依魯替尼并非神藥，局限性包括兩點，一是對BTK靶點的抑制不夠徹底，癌細胞可能逃脫抑制而耐藥；二是特異性不夠強，除了BTK，還會抑制EGFR、Tec等靶點，造成皮疹、腹瀉等副作用。

阿卡替尼（Acalabrutinib）由阿斯利康研發(fā)，是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑。與依魯替尼相比，阿卡替尼選擇性更強，大幅降低了EGFR、Tec的脫靶活性，導致其不良反應和耐藥性發(fā)生率更低。從治療套細胞淋巴瘤的臨床數(shù)據(jù)上看，阿卡替尼ORR達80%，CR達40%，療效更勝一籌。

澤布替尼（Zanubrutinib）由百濟神州研發(fā)，2019年11月獲FDA加速批準用于二線治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，是首款FDA批準上市的中國本土原研抗癌藥。澤布替尼治療MCL的結(jié)果顯示，ORR達83.7%，CR達77.9%，療效較伊布替尼和阿卡替尼優(yōu)勢明顯。

表2 伊魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼臨床數(shù)據(jù)對比

BTK抑制劑市場規(guī)模

在三款上市的BTK抑制劑中，依魯替尼和阿卡替尼已實現(xiàn)商業(yè)化。數(shù)據(jù)顯示，2019年BTK抑制劑整體市場規(guī)模已超過80億美元。據(jù)Frost&Sullivan預測，隨著新產(chǎn)品和新適應癥的陸續(xù)獲批，BTK抑制劑在腫瘤患者中的滲透率將進一步提升，到2030年全球銷售額將達到178億美元。

然而，從市場份額的角度，依魯替尼一家獨大，完全壟斷了該市場。自2014年至2019年，依魯替尼的銷售額分別為6.92億美元、13.48億美元、28.31億美元、44.46億美元、62.05億美元和80.85億美元，占據(jù)了BTK抑制劑市場98%以上的市場份額。

從增速的角度，盡管增速持續(xù)放緩，但2019年仍保持著30%的高增速。隨著適應癥的擴大，依魯替尼的銷售額或進一步提升，有望在未來幾年內(nèi)進入百億俱樂部。

圖1 依魯替尼銷售額及增速

與依魯替尼相比，阿卡替尼的表現(xiàn)差強人意。自2017年至2019年，銷售額分別為0.3億美元、0.62億美元和1.64億美元。盡管阿卡替尼增速明顯，市場潛力巨大，但與依魯替尼仍差距顯著。且隨著依魯替尼進入國內(nèi)醫(yī)保，實現(xiàn)以量換價，筆者認為，短期內(nèi)依魯替尼霸主地位牢不可撼。

圖2 阿卡替尼銷售額及增速

不過，市場上亦有不同的聲音。先發(fā)優(yōu)勢固然重要，但由于新藥研發(fā)的邏輯在于“沒有最好，只有更好”，同類機制的藥物，后來者可以更好地實現(xiàn)揚長避短，導致Best in class往往落到后來者的身上，并“隨風潛入夜”，慢慢搶奪先發(fā)者的市場。同靶點眾多項目一旦出現(xiàn)Best in class，其他的項目均被Me too，這些Me too新藥也只能在Best in class的市場縫隙中尋找機會。

但另一方面，Best in class是可遇而不可求的黑天鵝事件，只有當首創(chuàng)新藥存在重大缺陷無法滿足臨床基本需求的時候，后來者方有重大切入機會。而諸如半衰期短、劑量大等缺陷，原研公司往往會及時推出跟進藥物，并不會將大好河山拱手讓人。First in class的馬太效應通常使其在競爭中占據(jù)優(yōu)勢。

2020年，隨著百濟神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼的上市，BTK抑制劑市場的競爭將愈發(fā)激烈。放眼未來，恒瑞醫(yī)藥SHR1459、浙江導明DTRMWXHS-12、賽林泰CT-1530等BTK抑制劑項目正處于申報和臨床試驗的不同階段。

但值得注意的是，關注BTK抑制劑的機會時，亦需要留意時間的風險，與時間賽跑。畢竟，新藥價值的最大因素在于時間，首創(chuàng)新藥上市5年后出現(xiàn)的Me too/better新藥在低價的仿制藥面前，或舉步維艱。