兒童是我們的未來，但兒科用藥卻面臨著獨特的安全性挑戰(zhàn)。近日，ICH通過S11兒科用藥非臨床安全性檢測指導原則，提出“少用動物，多做試驗”。

兒科用藥非臨床安全性檢測指導原則如約而至

受新冠疫情影響，原定于今年4月在加拿大舉行的ICH大會未能如期舉行，但相關的ICH指導原則，仍然有條不紊地如期而至。4月14日，國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（the International Council for Harmonisation，ICH）宣布通過S11指導原則（步驟4），該指導原則用于支持兒科用藥非臨床安全性檢測。去年，ICH成員組織就該指導原則進行了磋商（步驟3）。

▲ICH指導原則（圖片來源：參考資料[2]）

▲ICH指導原則制定、實施步驟（圖片來源：參考資料[2]）

減少對幼齡動物研究的需求

2014年，ICH指導委員首次確認將兒科用藥非臨床安全性指導原則列為議題，提出針對ICH合規(guī)國家的非臨床兒科安全性檢測的統(tǒng)一建議，目的是實現(xiàn)兒科臨床試驗，并依據(jù)實驗動物3R原則，減少對幼齡動物研究（juvenile animal studies，JAS）的需求。實驗動物人道主義3R原則，指減少（Reduction）、替代（Replacement）和優(yōu)化（Refinement）實驗動物的使用。4月14日公布的這份長達39頁的指導原則，具體落實了ICH指導委員會提出的設想。

ICH表示，該指導原則將鼓勵“理順藥物開發(fā)、提高科學嚴謹性，同時最大程度地減少不必要地使用動物?！币罁?jù)S11指導原則，只有在既往的非臨床和人體數(shù)據(jù)不足以支持兒科研究的情況下，才應開展其它非臨床研究。

證據(jù)權重

ICH強調(diào)，與成人患者相比，兒科患者代表不同的人群，面臨特有的安全性挑戰(zhàn)?！皟和鞴俚牟怀墒欤约八幬镏委熯^程中系統(tǒng)的成熟，會影響藥物的藥代動力學（PK）、藥效學（DP）和藥物的脫靶效應，可能導致安全性與療效方面的差異?！?

S11指導原則規(guī)定了證據(jù)權重（weight of evidence，WoE）方法，以確定支持針對兒科人群的藥物臨床開發(fā)所必需的非臨床研究的程度。ICH表示：“需要設計適用、有效的非臨床計劃，對臨床開發(fā)計劃有通盤了解”。指導原則鼓勵相關的醫(yī)藥公司早日考慮支持兒科用藥的非臨床研究。

▲確定是否需要進行非臨床研究時應考慮的關鍵WoE因素（數(shù)據(jù)來源：參考資料[1] 藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

應高度重視上圖中列于頭兩位的最重要因素，是擬定的目標患者最小年齡，以及在兒科試驗期間，是否可能對患者的器官系統(tǒng)發(fā)育有不利影響。其它的證據(jù)權重因素，并未按照重要性順序列出。在采用WoE方法的情況下，申辦方應考慮可用于治療的臨床數(shù)據(jù)、藥理特性、藥代動力學數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的非臨床安全性數(shù)據(jù)。ICH表示，申辦方應考慮開展其它動物研究的可行性，同時指出“某些終點可能并不適用于某些實驗動物物種。”

S11指導原則還涵蓋了非臨床幼齡動物研究（JAS）設計的建議，以兒童為先/僅針對兒童的開發(fā)，以及評估輔料和復方藥品對幼兒患者的安全性的考慮要點。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。

參考資料：

[1] ICH HARMONISED GUIDELINE NONCLINICAL SAFETY TESTING IN SUPPORT OF DEVELOPMENT OF PAEDIATRIC PHARMACEUTICALS S11. Apr, 2020. Retrieved Apr 15, 2020 from https://database.ich.org/sites/default/files/S11_Step4_FinalGuideline_2020_0310.pdf

[2] 藥明康德內(nèi)容團隊. 2020年 ICH指導原則將有哪些新進展？Nov 22, 2019. Retrieved Nov 22, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_74467.html

[3] Michael Mezher. ICH adopts S11 guideline on nonclinical safety testing for pediatric drugs. Apr 14, 2020. Retrieved Apr 15, 2020 from https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/4/ich-adopts-s11-guideline-on-nonclinical-safety-tes

[4] ICH. ICH S11 reaches Step 4 of the ICH Process. Apr 14, 2020. Retrieved Apr 14, 2020 from https://ich.org/news/ich-s11-reaches-step-4-ich-process

[5] ICH. Final Concept Paper S11: Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Pediatric Medicines dated 3 September 2014 Endorsed by the ICH Steering Committee on 10 November 2014. Nov 10, 2014. Retrieved Apr 15, 2020 from https://database.ich.org/sites/default/files/S11_EWG_Concept_Paper.pdf

[6] ICH. S11 Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Paediatric Medicines. Core Guideline. Sept, 2018. Retrieved Apr 15, 2020 from https://www.fda.gov/media/119756/download

[7] EMA. ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals - Step 5. Jan 4, 2020. Retrieved Jan 9, 2020 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-s11-nonclinical-safety-testing-support-development-paediatric-pharmaceuticals-step-5_en.pdf

[8] NC3Rs. The 3Rs. Retrieved Apr 16, 2020 from https://www.nc3rs.org.uk/the-3rs