隨著全球范圍內(nèi)累計(jì)確診的COVID-19病例激增超過230萬，死亡人數(shù)超16萬，臨床醫(yī)生和病理學(xué)家正在努力了解冠狀病毒肆虐全身時(shí)造成的損傷。他們意識(shí)到，雖然肺是病毒登陸的“原爆點(diǎn)”，但其所及范圍可以延伸到包括心臟、血管、腎臟、腸道和大腦等的多個(gè)器官。

正領(lǐng)導(dǎo)著多項(xiàng)收集COVID-19臨床數(shù)據(jù)工作的耶魯大學(xué)心臟病學(xué)家Harlan Krumholz說：“這種病毒幾乎可以攻擊人體內(nèi)的任何東西，造成毀滅性的后果。它的兇猛令人心驚，人們?cè)诓《久媲安豢耙粨?。?

4月17日，Science 雜志發(fā)表了一篇其特約撰稿人的文章，概述了SARS-CoV-2是如何在人體肆虐并導(dǎo)致患者死亡的。

圖片來源：Science

感染開始了

當(dāng)感染者排出帶有病毒的飛沫，而其他人吸入飛沫時(shí)，SARS-CoV-2進(jìn)入鼻子和喉嚨，感染便開始了。病毒在鼻子里找到了一個(gè)受歡迎的家，這里的細(xì)胞富含一種叫做血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的細(xì)胞表面受體。ACE2遍及全身，通常有助于調(diào)節(jié)血壓，但它也是病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵，而一旦進(jìn)入細(xì)胞，病毒就會(huì)劫持細(xì)胞“工廠”，制造出無數(shù)的復(fù)制品，并入侵新的細(xì)胞。

隨著病毒的繁殖，受感染的人可能會(huì)排出大量的病毒，尤其是在第一周左右。此時(shí)部分感染者可能沒有癥狀，另外一些感染者可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒、干咳、喉嚨痛、嗅覺和味覺喪失，或者頭部和身體疼痛等癥狀。

如果免疫系統(tǒng)在這個(gè)初始階段沒有擊退SARS-CoV-2，病毒就會(huì)沿著氣管行進(jìn)，攻擊肺部，在那里它會(huì)變得致命。肺中的支氣管經(jīng)多次反復(fù)分枝成無數(shù)細(xì)支氣管，它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即為肺泡。肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成的，這些細(xì)胞也富含ACE2受體。

正常情況下，氧氣通過肺泡進(jìn)入毛細(xì)血管，然后被輸送到身體的其他部位。但當(dāng)免疫系統(tǒng)與入侵者作戰(zhàn)時(shí)，戰(zhàn)斗本身會(huì)破壞這種健康的氧氣傳輸。前線的白細(xì)胞會(huì)釋放一種叫做趨化因子的炎癥分子，而趨化因子又會(huì)召喚更多的免疫細(xì)胞來靶向并殺死病毒感染的細(xì)胞，從而留下大量的膿液和死細(xì)胞。這是肺炎的基本病理學(xué)，伴隨相應(yīng)的癥狀：咳嗽、發(fā)燒、快而淺的呼吸。

基于計(jì)算機(jī)斷層掃描的3D模型顯示了SARS-CoV-2對(duì)一位59歲男性死亡患者的肺部造成的損傷（黃色）。（圖片來源：?jiǎn)讨稳A盛頓大學(xué)醫(yī)院）

有時(shí)僅在鼻導(dǎo)管吸氧的支持下，一些COVID-19患者恢復(fù)了。但另一些患者的病情則出現(xiàn)惡化，發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），這通常是相當(dāng)突然的。他們血液中的氧含量急劇下降，呼吸困難，X射線和計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示肺部布滿白色磨玻璃影。一般來說，這些病人最后會(huì)使用呼吸機(jī)，很多人最終死亡。尸檢顯示他們的肺泡充滿了液體、白細(xì)胞、黏液和損壞的肺細(xì)胞碎屑。

一些臨床醫(yī)生懷疑，許多重癥患者的狀況急轉(zhuǎn)而下是由于一種被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。細(xì)胞因子是指導(dǎo)健康免疫反應(yīng)的化學(xué)信號(hào)分子，但在細(xì)胞因子風(fēng)暴中，某些細(xì)胞因子的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過所需水平，免疫細(xì)胞開始攻擊健康組織。血管滲漏，血壓下降，血栓形成，災(zāi)難性的器官衰竭可能接踵而至。

SARS-CoV-2不僅會(huì)對(duì)肺部造成嚴(yán)重?fù)p害，該病毒還會(huì)影響人體多個(gè)主要器官，導(dǎo)致一些患者的病情迅速惡化。

圖片來源：Science

攻擊心臟、血管并影響凝血功能

意大利布雷西亞當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接診了一名53歲的婦女，其就診時(shí)伴有心臟病發(fā)作的所有典型癥狀，包括心電圖上的信號(hào)和表明心肌受損的高水平血液標(biāo)記物。進(jìn)一步的檢測(cè)顯示其心臟功能衰竭，但醫(yī)生并未通過冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)異常，而另一項(xiàng)測(cè)試揭示了原因：這名婦女患有COVID-19。

病毒如何攻擊心臟和血管是一個(gè)謎，但幾十篇預(yù)印本和已發(fā)表的論文證明，這種損害是常見的。3月25日，JAMA Cardiology 雜志的一篇論文記錄了中國武漢416例COVID-19住院患者中近20%有心臟損傷。在另一項(xiàng)武漢的研究中，138例住院患者里44%出現(xiàn)心律失常。

破壞似乎還延伸到了血液本身。根據(jù)4月10日發(fā)表在 Thrombosis Research 雜志上的一篇論文顯示，荷蘭184例ICU住院COVID-19患者中，有38%患者凝血功能異常，幾乎三分之一的患者已有血栓。血栓可阻塞重要的動(dòng)脈，引起肺栓塞或者腦卒中。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的心血管醫(yī)學(xué)研究員Behnood Bikdeli表示，許多患者體內(nèi)D-二聚體含量顯著偏高，D-二聚體是血栓的副產(chǎn)品。

此外，感染也可能導(dǎo)致血管收縮。有報(bào)道稱COVID-19患者手指和腳趾出現(xiàn)缺血，血流量減少可能導(dǎo)致手指腫脹、疼痛和組織壞死。在肺部，血管收縮可能有助于解釋SARS-CoV-2引起的肺炎中一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象：一些患者的血氧水平極低，但還沒有喘氣。有可能在疾病的某些階段，病毒會(huì)改變激素的微妙平衡，這些激素有助于調(diào)節(jié)血壓，并收縮通往肺部的血管。這種情況下氧氣的攝取可能是受到血管收縮的阻礙，而非肺泡阻塞。

如果COVID-19以血管為靶點(diǎn)，這也有助于解釋為什么那些血管已有損傷的患者（如糖尿病和高血壓患者）面臨更高的重癥風(fēng)險(xiǎn)。

科學(xué)家們正在努力弄清楚究竟是什么導(dǎo)致了心血管損傷：1）與鼻腔和肺泡一樣，心臟及血管富含ACE2受體，病毒可能直接攻擊心臟和血管的內(nèi)壁；2）或者由于肺部的混亂，缺氧會(huì)損傷血管；3）或者細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)像摧毀其他器官一樣摧毀心臟。

造成腎損傷

“如果患者不是死于肺衰竭，他們很可能是死于腎衰竭。”紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科醫(yī)生 Jennifer Frontera 說道。她的醫(yī)院正在開發(fā)支持更多患者的透析方案，因?yàn)槟I臟富含ACE2受體，是病毒的另一個(gè)靶點(diǎn)。

一篇預(yù)印本文章稱，武漢85名住院患者中27%患有腎衰竭。另據(jù)報(bào)道，武漢及附近地區(qū)近200名住院的COVID-19患者中，有59%的尿液中含有蛋白質(zhì)和血液，表明腎臟受損。而那些患有急性腎損傷（AKI）的患者的死亡率是未患AKI患者的5倍多。

此外，一項(xiàng)尸檢研究稱，腎臟的電子顯微照片中發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒，這表明病毒直接攻擊腎臟。但腎臟損傷也可能是附帶損害：呼吸機(jī)增加了腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)；包括瑞德西韋在內(nèi)的抗病毒藥物也增加了腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)；細(xì)胞因子風(fēng)暴可顯著減少流向腎臟的血液，往往造成致命的損害；而糖尿病等既往疾病會(huì)增加患AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

影響大腦

COVID-19患者的另一組顯著癥狀集中在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Frontera表示她所在醫(yī)院5%到10%的COVID-19患者需要神經(jīng)內(nèi)科專家的診斷，但她說這很可能是嚴(yán)重低估了有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者人數(shù)，因?yàn)樵S多患者使用了鎮(zhèn)靜劑和呼吸機(jī)。

Frontera已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了患有腦炎、癲癇和交感神經(jīng)風(fēng)暴（這種免疫反應(yīng)是大腦中的一種細(xì)胞因子風(fēng)暴）的COVID-19患者。有些患者會(huì)暫時(shí)失去意識(shí)，有些出現(xiàn)腦卒中，還有許多人報(bào)告說失去了嗅覺。而Frontera等人則懷疑，在某些情況下，感染是否會(huì)抑制感知缺氧的腦干反射，這是對(duì)于一些患者雖然出現(xiàn)危險(xiǎn)的低血氧癥但不喘氣的另一個(gè)解釋。

Johns Hopkins Medicine的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生 Robert Stevens 表示，ACE2受體存在于神經(jīng)皮層和腦干中，但目前還不清楚病毒在什么情況下會(huì)侵入大腦并與這些受體相互作用。也就是說SARS-CoV-2可能會(huì)滲透到神經(jīng)元，有時(shí)還會(huì)引發(fā)腦炎。

4月3日，發(fā)表在International Journal of Infectious Diseases上的一個(gè)日本研究小組的病例研究報(bào)告稱在一名患有腦膜炎和腦炎的COVID-19患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了SARS-CoV-2，這表明該病毒也可以穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

一名患有COVID-19的58歲女性得了腦炎，導(dǎo)致大腦組織受損（箭頭）。（圖片來源：DOI.ORG/10.1148/RADIOL.2020201187）

其他因素也可能會(huì)損害大腦。例如，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能導(dǎo)致腦腫脹，血液過度凝塊可能引發(fā)腦卒中。

上個(gè)月，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)病學(xué)家Sherry Chou開始組織一個(gè)世界性的聯(lián)盟，該聯(lián)盟目前包括50個(gè)中心，從已經(jīng)接受治療的患者那里提取神經(jīng)數(shù)據(jù)。早期的目標(biāo)很簡(jiǎn)單：確定住院患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患病率，并記錄其進(jìn)展情況。從長期來看，Chou和她的同事希望收集掃描、實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和其他數(shù)據(jù)，以便更好地了解病毒對(duì)包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

Chou推測(cè)了一種可能的入侵途徑：病毒通過鼻子向上，并通過嗅球侵入大腦，這也解釋了患者的嗅覺喪失。她說：“這是一個(gè)聽起來不錯(cuò)的理論，我們真的必須去證明這一點(diǎn)?！?

直達(dá)腸道

3月初，一名71歲的密歇根州女性從尼羅河游船返回，出現(xiàn)血性腹瀉、嘔吐和腹痛。最初，醫(yī)生懷疑她患有常見的胃腸道感染，例如沙門氏菌。但是在她發(fā)展為咳嗽后，醫(yī)生通過鼻拭子檢測(cè)到了SARS-CoV-2。此外，一篇發(fā)表在 The American Journal of Gastroenterology (AJG) 上的論文稱，COVID-19患者糞便樣本呈現(xiàn)病毒RNA陽性，并且在內(nèi)窺鏡檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸損傷跡象，這些都表明SARS-CoV-2感染了胃腸道。這名女性患者的病例增加了更多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2像它的近親SARS-CoV一樣，可以感染下消化道內(nèi)壁，因?yàn)槟抢锏腁CE2受體表達(dá)豐富。

病毒RNA已經(jīng)在多達(dá)53%的病人糞便樣本中被發(fā)現(xiàn)。在AJG上出版的一篇論文中，一個(gè)中國研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在一名COVID-19患者的活組織檢查中，胃、十二指腸和直腸細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了這種病毒的蛋白質(zhì)外殼。Baylor醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家MaryEstes說：“我認(rèn)為它可能確實(shí)會(huì)在胃腸道中復(fù)制?！?

胃腸道中病毒的存在增加了一種令人不安的可能性，即病毒可能通過糞便傳播。但目前還不清楚糞便中是否含有活的傳染性病毒，而不僅僅是RNA和蛋白質(zhì)。愛荷華大學(xué)的冠狀病毒專家StanleyPerlman說，到目前為止，我們還沒有證據(jù)表明糞便傳播很重要。CDC表示，根據(jù)SARS-CoV-2的近親——導(dǎo)致SARS的冠狀病毒的經(jīng)驗(yàn)，糞便傳播的風(fēng)險(xiǎn)可能較低。

累及其他器官

腸道并不是SARS-CoV-2在體內(nèi)傳播的終點(diǎn)。例如，高達(dá)三分之一的住院患者會(huì)患上結(jié)膜炎，盡管還不清楚病毒是否直接侵入眼睛。

其他報(bào)告還顯示患者出現(xiàn)肝損傷。根據(jù)兩篇預(yù)印本文章，在兩個(gè)中國醫(yī)療中心住院的COVID-19患者中，超一半患者中提示肝或膽損傷的酶水平升高。但一些專家表示，病毒的直接入侵不太可能是罪魁禍?zhǔn)住Ｋ麄冋J(rèn)為其他事件，如藥物或過度反應(yīng)的免疫系統(tǒng)，更有可能導(dǎo)致肝臟損傷。

小結(jié)

該文章的作者們認(rèn)為，這幅描繪COVID-19可能對(duì)人體造成的破壞的總結(jié)圖仍然只是草圖，要想弄清其影響范圍以及它可能引發(fā)的心血管和免疫級(jí)聯(lián)效應(yīng)還需要多年的艱苦研究。隨著科學(xué)的進(jìn)步，人們期待針對(duì)SARS-CoV-2的療法比這個(gè)影響世界進(jìn)展的病毒更勝一籌。