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Vir公司VIR-2218治療乙肝效果積極 HBsAg水平顯著降低

發(fā)布日期：2020-04-17 瀏覽次數(shù)：195

來源：生物谷

Vir Biotechnology是一家臨床階段的免疫學(xué)公司，致力于將免疫學(xué)的見解與尖端技術(shù)相結(jié)合，以治療和預(yù)防嚴(yán)重的傳染病。該公司已組裝了四個(gè)技術(shù)平臺(tái)，旨在通過利用對(duì)自然免疫過程的關(guān)鍵洞察來刺激和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，其當(dāng)前的研發(fā)管線包括針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）、甲型流感（Influenza A）、新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、結(jié)核病的候選產(chǎn)品。

近日，該公司公布了乙肝藥物VIR-2218一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期患者試驗(yàn)的額外中期數(shù)據(jù)，以及健康志愿者I期試驗(yàn)的結(jié)果。VIR-2218是一種研究性小干擾核糖核酸（siRNA），通過RNA干擾作用（RNAi）介導(dǎo)慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治療。VIR-2218能夠有效沉默所有HBV RNA轉(zhuǎn)錄本，這些轉(zhuǎn)錄本是HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)所必需的。

通過靶向HBV基因組的保守區(qū)域，VIR-2218能夠抑制所有HBV蛋白的產(chǎn)生，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。HBV蛋白的抑制，特別是HBsAg的抑制，被認(rèn)為可以消除針對(duì)HBV的T細(xì)胞和B細(xì)胞活性的抑制，幫助恢復(fù)患者機(jī)體自身對(duì)HBV的免疫應(yīng)答，從而為慢性HBV患者提供潛在的功能性治愈。

VIR-2218通過皮下注射給藥，是臨床上第一個(gè)采用Alnylam制藥公司增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)plus（ESC+）技術(shù)開發(fā)的siRNA療法，可增強(qiáng)穩(wěn)定性、將脫靶活性降至最低，從而提高治療指數(shù)。

——VIR-2218治療乙肝患者：HBsAg呈劑量依賴的顯著、持久降低

這項(xiàng)正在進(jìn)行的II期試驗(yàn)中，共24例接受核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的乙肝患者接受了VIR-2218治療。研究評(píng)估了4種劑量VIR-2218（20mg、50mg、100mg、200mg，皮下注射給藥）。研究中，這些患者在第1天和第29天（即間隔一個(gè)月）接受了2次皮下注射VIR-2218。

此次公布的中期結(jié)果顯示，接受2劑VIR-2218（間隔一個(gè)月）治療的所有患者，在啟動(dòng)治療后的24周內(nèi)，HBsAg表現(xiàn)出顯著的劑量依賴和持久降低，在乙肝e抗原陰性（HBeAg-）和陽(yáng)性（HBeAg+）患者中HBsAg水平也有相似的降低。

具體數(shù)據(jù)為：在治療第24周（第6個(gè)月），接受4種劑量（20mg、50mg、100mg、200mg）VIR-2218治療的患者中，HBsAg平均變化為-0.76、-0.93、-1.23、-1.43 log10。值得注意的是，所有接受200mg劑量水平治療的患者，HBsAg下降≥1 log10，在HBeAg-和HBeAg+患者中的平均下降幅度相似。此外，VIR-2218的耐受性良好，大多數(shù)治療出現(xiàn)的不良事件（AE）嚴(yán)重程度較輕，沒有觀察到臨床上顯著的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高。試驗(yàn)期間，觀察到的不良事件頻率沒有劑量相關(guān)趨勢(shì)，最常見的不良事件是頭痛（n=6；25%）。沒有患者因不良事件而中止試驗(yàn)。

新西蘭奧克蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)教授、奧克蘭市醫(yī)院移植醫(yī)生兼新西蘭肝臟移植科副主任、首席肝臟病學(xué)家Edward J.Gane博士表示：“在這項(xiàng)試驗(yàn)中，僅用2劑VIR-2218治療就觀察到HBsAg的快速和持續(xù)的劑量依賴性敲除，結(jié)果令人印象深刻。值得注意的是，這一反應(yīng)在HBeAg-和HBeAg+患者組中都能看到，表明這種單一siRNA可降低患者的HBsAg，而不論其疾病的階段如何。諸如VIR-2218的新型藥物，可減輕慢性乙型肝炎病毒感染引起的高病毒抗原負(fù)擔(dān)，可能成為未來功能性治愈方案的基石?！?

——VIR-2218采用ESC+技術(shù)開發(fā)：減少脫靶活性、提高肝臟安全性

除了上述II期試驗(yàn)，Vir公司還公布了VI4-2218的體內(nèi)、體外、健康志愿者I期試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)，表明該藥物采用的ESC+設(shè)計(jì)可改善肝臟安全性。

VIR-2218采用了Alnylam制藥公司的ESC+技術(shù)，旨在保持靶向活性的同時(shí)，減少脫靶活性，這可能會(huì)改善肝臟安全性。在對(duì)體外、體內(nèi)、I期臨床數(shù)據(jù)的分析中，當(dāng)與ALN-HBV（一種不是ESC+siRNA的母體化合物）相比，ESC+siRNA VIR-2218顯示出：（1）通過減少宿主mNRA的脫靶效應(yīng)，在體外研究中提高了特異性；（2）在人源肝嵌合體小鼠模型中降低了導(dǎo)致ALT升高的傾向性；（3）在對(duì)I期數(shù)據(jù)的交叉研究比較中，在預(yù)期與臨床相關(guān)的劑量水平下，導(dǎo)致健康志愿者ALT升高的傾向降低。

關(guān)于所有siRNAs的潛在肝臟安全性的信息是HBV患者群體中的一個(gè)重要考慮因素，尤其是那些晚期肝病患者。Vir公司首席醫(yī)療官Phil Pang醫(yī)學(xué)博士表示：“我們很高興，VIR-2218的I/II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)繼續(xù)支持這個(gè)分子作為一個(gè)骨干療法用于乙肝治療方案的潛力，有潛力使慢性乙肝實(shí)現(xiàn)功能性治愈。下一步，我們將證明VIR-2218與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，HbsAg的敲除是否能導(dǎo)致高比例的功能性治愈率，這是我們下一系列試驗(yàn)的目標(biāo)。我們預(yù)計(jì)，第一個(gè)聯(lián)合試驗(yàn)——將VIR-2218與縮短的聚乙二醇干擾素療程結(jié)合起來——將于今年下半年開始給患者用藥?！?

HBV主要的治療靶點(diǎn)（圖片來源文獻(xiàn)-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

慢性乙型肝炎（CHB）是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染，在長(zhǎng)期慢性感染后可導(dǎo)致肝硬化（肝組織瘢痕化）和肝癌。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，乙型肝炎是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著全世界2.92億人。雖然有預(yù)防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多數(shù)患者將接受終身治療。

目前，市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復(fù)制，而不能清除病毒。基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術(shù)的藥物，能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進(jìn)行干預(yù)。病毒蛋白的敲除，有望恢復(fù)機(jī)體天然免疫防御系統(tǒng)對(duì)HBV的免疫應(yīng)答，清除病毒、實(shí)現(xiàn)功能性治愈。這類藥物有望為乙肝治療帶來一場(chǎng)革命。

目前，有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術(shù)開發(fā)治療慢性乙肝的藥物，除了Vir/Alnylam（VIR-2218）之外，還包括強(qiáng)生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前稱ARO-HBV）、Ionis/葛蘭素史克（反義RNA藥物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）、羅氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。

原文出處：VIR-2218 Demonstrates Dose-Dependent and Durable Reductions of Hepatitis B Surface Antigen in Phase 1/2 Trial

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