Fennec Pharmaceuticals Inc是一家專(zhuān)業(yè)制藥公司，致力于開(kāi)發(fā)Pedmark(獨(dú)特配方的硫代硫酸鈉)，用于兒科患者預(yù)防由含鉑化療引起的耳毒性。近日，該公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已受理Pedmark的新藥申請(qǐng)（NDA）并授予了優(yōu)先審查，同時(shí)指定處方藥用戶(hù)收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年8月10日。
Pedmark是一種研究性藥物，這是一種水溶性硫醇化合物，用作化學(xué)還原劑，延長(zhǎng)給藥（4-8小時(shí)）大劑量Pedmark（16-20g/m2）可保護(hù)動(dòng)物模型和患者免受鉑誘導(dǎo)的耳毒性。
此次NDA申請(qǐng)批準(zhǔn)Pedmark用于1個(gè)月至18歲以下局限型、非轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者，預(yù)防由順鉑化療引起的耳毒性。如果獲得批準(zhǔn)，Pedmark將成為預(yù)防順鉑所致兒童聽(tīng)力損失的首個(gè)產(chǎn)品。此前，F(xiàn)DA已授予Pedmark孤兒藥資格、快速通道資格、突破性藥物資格。目前，Pedmark也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。
順鉑和其他鉑類(lèi)化合物是許多兒童惡性腫瘤的基本化療藥物。不幸的是，以鉑為基礎(chǔ)的治療會(huì)導(dǎo)致耳毒性或聽(tīng)力損失，這是永久性的、不可逆轉(zhuǎn)的，對(duì)兒童癌癥的幸存者尤其有害。
在美國(guó)和歐洲，估計(jì)每年有超過(guò)10000名兒童接受鉑類(lèi)化療。其中，40%-90%的兒童會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的、不可逆的耳毒性。這些兒童耳毒性的發(fā)生率取決于化療的劑量和持續(xù)時(shí)間，其中許多兒童需要終生助聽(tīng)器。目前還沒(méi)有能夠預(yù)防這種聽(tīng)力損失的藥物，僅有昂貴的、技術(shù)上困難的、次優(yōu)的人工耳蝸（內(nèi)耳）植入物被證明能夠提供一定的益處。在發(fā)育關(guān)鍵階段出現(xiàn)耳毒性的患者中，嬰幼兒缺乏言語(yǔ)語(yǔ)言發(fā)展和識(shí)字能力、大齡兒童和青少年缺乏社會(huì)情感發(fā)展和教育成就。
Pedmark已由合作組在2項(xiàng)預(yù)防和減輕耳毒性III期臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估，包括COG ACCL0431研究和SIOPEL 6研究。這2項(xiàng)研究都已成功完成。COG ACCL0431研究納入了5種兒童癌癥，這些癌癥通常采用強(qiáng)化順鉑化療治療局限型和播散型疾病，包括新診斷的肝母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤。SIOPEL 6研究?jī)H入組了有局限型腫瘤的肝母細(xì)胞瘤患者。
Pedmark可通過(guò)多種方式保護(hù)細(xì)胞免受鉑的毒性。這些化學(xué)保護(hù)機(jī)制并非互斥的。Pedmark能使鉑配合物失活，并使其與硫醇共價(jià)結(jié)合而不具有細(xì)胞毒性。盡管鉑給藥4小時(shí)后，血液循環(huán)中的游離鉑大量消失，但Pedmark對(duì)鉑相關(guān)聽(tīng)力損失的保護(hù)在鉑給藥后8小時(shí)延遲給藥仍然有效。這表明，Pedmark能與鉑/蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合，從而將其毒性降至最低，而鉑引起聽(tīng)力損失的一個(gè)潛在機(jī)制是由于蛋白結(jié)合鉑在耳蝸中的沉積。
Pedmark保護(hù)耳毒性的其他機(jī)制是通過(guò)清除活性氧（ROS）和提高內(nèi)源性還原劑（如GSH）的水平。在內(nèi)耳，耳蝸可將Pedmark集中在外淋巴液或內(nèi)淋巴液中，并可局部增強(qiáng)Pedmark對(duì)耳毒性的化學(xué)保護(hù)作用。因此，順鉑介導(dǎo)的（通過(guò)ROS）毛細(xì)胞凋亡被硫代硫酸鈉（STS）的還原特性所阻礙。
原文出處：Fennec Pharmaceuticals Announces FDA Filing Acceptance and Priority Review of New Drug Application for PEDMARK
