Allecra Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)新的治療模式來克服抗生素耐藥機制以挽救感染患者的生命。近日，該公司宣布，評估研究性藥物exblifep（cefepime-enmetazobactam，前稱AAI101）治療復(fù)雜性尿路感染（cUTI，包括急性腎盂腎炎[AP]）的III期ALLIUM臨床試驗達(dá)到了美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）預(yù)先指定的主要終點。此外，exblifep還顯示出相對于哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）的優(yōu)越性。

exblifep是頭孢吡肟（cefepime）與enmetazobactam的組合。頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，enmetazobactam則是一種新型超廣譜β內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于青霉烷砜類抗生素。在美國，F(xiàn)DA已授予合格傳染病產(chǎn)品資格（QIDP）和快速通道資格（FTD）。EMA已經(jīng)指出，由于與已批準(zhǔn)的頭孢吡肟聯(lián)合使用，并且根據(jù)頭孢吡肟-enmetazobactam聯(lián)合使用獲得的上皮襯里液體滲透性研究結(jié)果，Allecra Therapeutics被允許尋求批準(zhǔn)exblifep用于治療肺炎，包括HAP/VAP，而無需進(jìn)行肺炎適應(yīng)癥的III期研究。

enmetazobactam（AAI101）化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：adooq.cn）

ALLIUM是一項多中心、隨機、對照、雙盲III期研究，在19個國家112個臨床中心開展，共入組了1034例cUTI患者。研究中，這些患者隨機分配，接受頭孢吡肟2g/enmetazobactam 0.5g、或哌拉西林4g/他唑巴坦0.5g靜脈輸注，每8小時一次，每次2小時。主要療效終點定義為：治愈檢驗（test-of-cure，TOC）訪視時臨床治愈（癥狀消除）和微生物根除（尿液培養(yǎng)＜10的3次方CFU/mL）的復(fù)合成功結(jié)果。主要療效評估在微生物改良的意向治療群體（m-MITT）中進(jìn)行，包括被認(rèn)為對頭孢吡肟-enmetazobactam（MIC≤8mg/L）和哌拉西林-他唑巴坦（MIC≤64mg/L）不耐藥的革蘭氏陰性病原體感染患者。預(yù)先指定的非劣性界值為10%，在確認(rèn)非劣性的情況下進(jìn)行優(yōu)越性檢驗，采用雙側(cè)95%分層Newcombe置信區(qū)間（CI）評估治療效果的差異。

結(jié)果顯示，在治愈檢驗（TOC）訪視時，exblifep治療組的總成功率為79.1%、哌拉西林-他唑巴坦治療組的總成功率為58.9%（調(diào)整后的分層差異為21.2%[95%分層Newcombe CI：14.3%，27.9%]）。exblifep治療組和哌拉西林-他唑巴坦治療組的停藥率分別為5.2%、4.0%。研究中，exblifep的耐受性良好，4.3%的患者報告了嚴(yán)重不良事件，哌拉西林-他唑巴坦治療組為3.7%（0.2% vs 0.6%評估為藥物相關(guān)），表明exblifep與哌拉西林-他唑巴坦的安全性相當(dāng)。

密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)教授兼?zhèn)魅静⊙芯恐魅蜬eith Kaye M.D.表示：“在美國，自2000年以來，來自產(chǎn)ESBL腸桿菌的感染已經(jīng)增加，現(xiàn)在也在社區(qū)造成了感染。根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的最新數(shù)據(jù)，每年有19.74萬例產(chǎn)ESBL腸桿菌感染病例發(fā)生，其中9100例死亡。使用哌拉西林-他唑巴坦治療此類感染一直存在爭議，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將開發(fā)治療此類感染的新療法列為一個重要優(yōu)先事項。exblifep（頭孢吡肟-enmetazobactam組合）可能為應(yīng)對這一嚴(yán)重威脅提供一種新的治療方法?！?

Allecra Therapeutics首席醫(yī)療官Patrick Velicitat M.D.表示：“III期研究數(shù)據(jù)顯示，在治愈檢驗（TOC）訪視時，與耐受性良好且廣泛使用的哌拉西林-他唑巴坦方案相比，exblifep在主要終點上顯示出優(yōu)越性，并且具有可比的安全性。這些數(shù)據(jù)支持了exblifep（頭孢吡肟-enmetazobactam）作為一種新的方案，治療多重耐藥革蘭陰性病原體感染的潛力?！?