將研發(fā)投入最終變現(xiàn)為造?；颊叩漠a(chǎn)品，讓罕見病患者有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥；同時促進創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。這樣的難題，光靠情懷或是熱情，不足以解決。實現(xiàn)這樣的愿景，需要藥品監(jiān)管機構、醫(yī)保機構、醫(yī)藥行業(yè)、患者權益團體、利益攸關方集思廣益，達成共識；需要周密的制度設計，群策群力，攻堅克難。

藥品研發(fā)，從臨床試驗申請（IND），經(jīng)過1期、2期、3期臨床，提交新藥申請，到成功獲得FDA批準，成功概率只有9.6%，正所謂九死一生。罕見病用藥研發(fā)，更為艱辛。

但新藥成功獲得藥品監(jiān)管機構批準，很多時候只是有條件批準，面臨上市后研究承諾，通過上市后臨床試驗，才能獲得正式批準。此外，還有至關重要的醫(yī)保報銷等難題，可謂“行百里者半九十”。

數(shù)據(jù)來源：參考資料^[1]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

連續(xù)統(tǒng)一體

從藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前試驗、臨床試驗、新藥申請、上市后藥品監(jiān)管、衛(wèi)生技術評價（health technology assessment, HTA）、醫(yī)保報銷、醫(yī)療保險第三方?jīng)Q策、醫(yī)療服務提供方與患者的決策，構成一個連續(xù)統(tǒng)一體（continuum）。其中的醫(yī)保報銷、醫(yī)療保險第三方，可以視為支付方。當中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會影響全局。

藥品的社會價值，體現(xiàn)在患者和醫(yī)生有藥可用，患者用得起藥。孤兒藥的真正價值，除了治愈、治療罕見病之外，也體現(xiàn)在患者和醫(yī)生有藥可用，患者用得起藥。包括孤兒藥在內(nèi)，首創(chuàng)藥品/生物制品，使用先進藥物傳遞技術開發(fā)的藥品，獲批上市后藥品退市，不乏其例。個中原因，雖然有各種各樣的原因，但有一點是共同的，患者和開發(fā)這些藥品的醫(yī)藥商，都沒有能夠受益于這些藥品。這些退市藥品，并沒有體現(xiàn)出社會價值。

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漸變

隨著藥品市場的重點逐漸轉(zhuǎn)向成本、消費者行為和消費模式，對新藥和器械的安全性和有效性的關注的認識，也有所變化。曾經(jīng)擔任FDA首席律師的Peter Hutt講過，“FDA主要從事物品和與物品有關的言論（藥品標簽說明書）的監(jiān)管.”（“FDA is mostly about regulating things and words about things.”）。正是這種與產(chǎn)品具體相關事務的專注，在過去50年中定義了FDA，但這樣的模式，可能并不適合于未來。

對于治療藥物來講，上述形態(tài)正在發(fā)生變化。以美國的情況為例，1962年《Kefauver Harris修正案》規(guī)定，藥品上市銷售前，需要提供有關藥品安全性和有效性的證明并得到FDA 的正式許可。從該法案頒布后到2000年，對FDA的授權和處方藥的擴散制度相對集中。這一時期的體系，存在某種均等主義原則。如果FDA不批準，就沒有誰可以購買藥品。從上世紀60年代初到1990年，如果享有健康保險，大多數(shù)人可以相對平等地獲得這些產(chǎn)品。

但這樣的情況已經(jīng)變化。由于沒有其他競爭對手設定標準，當時的FDA，具備明顯的優(yōu)勢，顯著促進了患者的選擇。在當時的情況下，這樣的集中，對FDA和患者來說是好事。但當時的處方藥擴散制度，也使得醫(yī)療保健成本增加。FDA長期以來在聯(lián)邦機構中享有“搖滾明星”般的地位，被認為是其他國家和地區(qū)藥品監(jiān)管的黃金標準。但在重點是逐漸轉(zhuǎn)向成本、消費者行為和消費模式的時代，對建立新藥和器械安全性和有效性的關注，不再像之前那樣突出。在本文開頭所述的圍繞藥品的連續(xù)統(tǒng)一體中，未來的情況，將更多由支付方在集中層面做出的決策，醫(yī)療保險、醫(yī)療補助機構和保險公司，在報銷方面形成限制和激勵。在未來的統(tǒng)一體系中，F(xiàn)DA不再是單一的守門人。FDA批準將是第一步，報銷批準作為第二步。

眾里尋“醫(yī)”千百度，驀然回首……

公開資料顯示，2019年美國標價最高的10個藥品全是孤兒藥。一方面，大家面臨的是“對罕見病患者所患疾病，知之甚少；95%的罕見病患者，沒有任何治療方案?！钡默F(xiàn)實。另一方面，即便罕見病患者屬于可以找到治療方案的5%，如果面對的是難以負擔的藥價，又該如何作想？

數(shù)據(jù)來源：參考資料^[11]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

從醫(yī)藥商和支付方的角度看，罕見病藥品的高標價，并不能使得任何一方獲益。2012年，歐洲藥品管理局（EMA）批準UniQure公司的Glybera，用于逆轉(zhuǎn)家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥。這是EMA批準的首個基因治療藥品。Glybera在當時標價110萬歐元。由于定價高昂，面臨昂貴的醫(yī)保報銷壓力，醫(yī)保機構不愿意為這種藥品支付，結(jié)果是，生產(chǎn)商放棄藥品上市許可更新；也放棄尋求FDA批準。筆者相信，沒有誰愿意見到，EMA批準的第一個基因治療藥品，以這樣的方式黯然收場。收場之后，即便有意復出，往往會困難重重，幾無可能。如果藥品定價高昂，那么即便采取平行進口、免除進口稅、免除增值稅，取消加成等措施，對最終降低藥品價格，作用都不大。相關藥品的高定價，不論對于發(fā)達國家或是發(fā)展中國家，都難以承受。

孤兒藥報銷制度——是科學，更是超級藝術

經(jīng)歷九死一生，藥品成功獲得監(jiān)管機構批準，并非完事大吉。對于實行全民醫(yī)保的國家或地區(qū)來講，獲批后的藥品是否能夠進入醫(yī)保報銷目錄，帶量采購談判，藥品定價，醫(yī)保支付比例，患者是否具備承擔自負費用的比例等，決定了藥品是否實現(xiàn)合理銷量，讓患者最終獲益。同時讓醫(yī)藥上能夠收回研發(fā)投入，獲得盈利，將盈利的一部分投入到運營和新的研發(fā)中，實現(xiàn)良性發(fā)展。

對于藥品帶量采購至關重要的醫(yī)保基金，如何保證可持續(xù)的醫(yī)保基金的征收、支出平衡，真正實現(xiàn)取之于民，用之于民，是永恒的重要話題。

2009年4月6日公布的《中共中央國務院關于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》（新醫(yī)改方案）中，明確提出“改革藥品定價機制”，“改進藥品定價方法”，“兼顧供給方和需求方等各方利益”。

商品價格，由市場的供求關系決定。作為具有特殊用途的商品，藥品定價也有市場供求關系決定。藥品定價，涉及到藥品補償機制和藥品補償規(guī)制等話題。藥品補償機制，指確定藥品費用如何在投保人和醫(yī)保基金之間分擔的定性和定量規(guī)定。而藥品補償規(guī)制，指通過調(diào)整補償機制或補償政策對市場調(diào)控，實現(xiàn)規(guī)制目標。筆者將取消藥品加成后的藥品補償機制和藥品補償規(guī)制歸納為下圖。

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊制圖

從全民醫(yī)療保險的角度看，保證人人享有醫(yī)療保障，將面臨兩大類問題：一類是藥品分類監(jiān)管、藥物經(jīng)濟學評價等“監(jiān)管科學問題”，另一類是平衡兼顧臨床需求、支持創(chuàng)新與醫(yī)?；鸪惺苣芰Φ摹皼Q策藝術問題”。

與大眾疾病相比，孤兒藥研發(fā)難度大，受眾更小。在保障罕見患者享有醫(yī)療保障的同時，是否會觸及其他醫(yī)保受眾享有的權益？需要什么樣的合理定價？如何有效避免因病致貧，因病返貧？如何保證罕見病患者有藥可用，用得起藥？這些都是醫(yī)保機構、醫(yī)藥行業(yè)、利益攸關方面臨的難解之題。

孤兒藥定價，避免“一刀切”

孤兒藥的定價方法，以成本加成法（cost plus pricing，CPP）為主。按照貝葉斯收縮估計公式（Baysian shrinkage estimation）計算，孤兒藥的價格，難免居高不下。近年來，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE），使用經(jīng)過改進的高特技術評價標準（high specific technology，HST），對治療超級罕見病的孤兒藥定價。但在采用該技術的幾個西歐國家，定價差異明顯。

這里有一個模型，供大家探討。模型指出，應該對用于罕見病治療的孤兒藥單獨定價。采取定價與補償相融合，包括將藥品補償機制從整體醫(yī)療補償機制中分離；實行激勵機制；將定價與補償機構合一；實行參考價格（托底價）：自付部分=供方價格-參考價格。實現(xiàn)患者主導、平衡政府行為與患者意愿；激勵創(chuàng)新；避免道德風險和逆向選擇。

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊制圖

對孤兒藥定價，在采用按病種分類差別報銷時，應避免以“罕見病”一以概之。應該在罕見病項下細分為多個病種，參照相關的醫(yī)藥行業(yè)采取的商業(yè)模式對罕見病的劃分，劃分為不同的（亞）病種（參見下圖）。

數(shù)據(jù)來源：參考資料^[15]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

擺脫“路徑依賴”

路徑依賴，指人類社會中的技術演進或制度變遷，均有類似于慣性的思維和行為定勢，一旦進入某一路徑（無論是“好”還是“壞”），就可能對這種路徑產(chǎn)生依賴。一旦人們做了某種選擇，慣性的力量，會使這一選擇不斷自我強化，輕易走不出去。路徑依賴，解釋了個體或群體在特定情況下面臨的決策集，如何受到過去做出的決定或者經(jīng)歷過的事件的限制，即便是在過去的情況可能不再相關的情況下。

如前所述，1962年《Kefauver Harris修正案》頒布之后，行之有效的藥品監(jiān)管模式，已經(jīng)發(fā)生漸變。藥品監(jiān)管正在邁入第三個時代，即“個體化用藥時代”。邁入“個體化用藥時代”的藥品監(jiān)管，能否克服與之相關的處方藥擴散制度，使得醫(yī)療保健成本增加的弊端？藥品監(jiān)管機構、醫(yī)保機構、醫(yī)藥行業(yè)、患者權益團體、利益攸關方，有必要探討在“個體化用藥”時代來臨時，如何擺脫路徑依賴。

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊制圖

“飛入尋常百姓家”

有興趣的讀者，可以查詢USPTO（美國專利與商標事務局）、EPO（歐洲專利辦公室）網(wǎng)站，查詢、分析近30年來藥物（藥品）專利的變化發(fā)展情況，包括相關專利在總專利數(shù)中的占比情況。在此基礎上，再仔細分析孤兒藥在藥品相關專利中的發(fā)展變化和占比變化，應該不難得出結(jié)論。分析下圖所示的專利池發(fā)展變化簡史，不難看出，不同行業(yè)發(fā)展的黃金時代——從上世紀初的福特T型車，到上世紀50年代中期開始的日本“神武景氣”、“巖戶景氣”、“伊弉諾景氣”；中國在改革開發(fā)后的飛速發(fā)展，不同產(chǎn)業(yè)的風口，無不與專利池中的專利，快速轉(zhuǎn)化成“飛入尋常百姓家”的大眾化產(chǎn)品的過程相吻合。

數(shù)據(jù)來源：參考資料^[21]，藥明康德內(nèi)容團隊制圖

德國醫(yī)學家和社會活動家魯?shù)婪?魏爾嘯（Rudolf Virchow，1821-1902）認為，疾病并非單純生物性，而是有其社會性。防重于治，罕見病亦然。85%的罕見病屬于孟德爾遺傳病，這樣的事實，值得大家思考、研究。

將研發(fā)投入最終變現(xiàn)為惠澤患者的產(chǎn)品，讓罕見病患者有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥；同時促進創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。這樣的難題，光靠情懷或是熱情，不足以解決。需要藥品監(jiān)管機構、醫(yī)保機構、醫(yī)藥行業(yè)、患者權益團體、利益攸關方集思廣益，達成共識；需要周密的制度設計，群策群力，真正實現(xiàn)讓每個罕見病患者都能“有藥可醫(yī)，有藥可用，用得起藥”的愿景。