無需事先服用阿替普酶（Alteplase），新型肽類神經(jīng)保護(hù)劑Nerinetide可以改善急性缺血性中風(fēng)患者的身體功能，降低死亡率，并減少腦梗死體積。

近日，生物技術(shù)公司NoNO Inc.宣布了一項(xiàng)關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)ESCAPE-NA1的積極結(jié)果：經(jīng)歷過血管內(nèi)血栓切除術(shù)急性缺血性卒中患者，無需事先服用阿替普酶，接受靜脈輸注Nerinetide給患者帶來了重要的治療改善。結(jié)果同時(shí)在國際卒中會議和《柳葉刀》上發(fā)表。

ESCAPE-NA1是迄今為止對選擇進(jìn)行血管內(nèi)血栓切除術(shù)（EVT）的患者進(jìn)行的最大型研究，在全球48個(gè)中心入組了1105例患者，隨機(jī)分配至接受單次2.6 mg/kg劑量的Nerinetide治療組或安慰劑組。治療組患者分為兩個(gè)預(yù)先指定的亞組：按照護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)程序，先接受阿替普酶治療和未接受阿替普酶治療。先前的數(shù)據(jù)表明，阿替普酶激活纖溶酶，可裂解Nerinetide并降低其血漿水平，從而降低其療效。

研究的主要終點(diǎn)為卒中后90天達(dá)到身體功能獨(dú)立性的患者比例，在改良Rankin量表（mRS；范圍為0-6，評分越高，表明殘疾越大）中定義為0-2。其他結(jié)果為其他神經(jīng)功能障礙、死亡率和通過醫(yī)學(xué)成像測量中風(fēng)量的指標(biāo)。在90天的觀察期內(nèi)，對每個(gè)患者的安全性進(jìn)行監(jiān)控。

結(jié)果顯示，與安慰劑相比，未接受阿替普酶治療的患者在功能獨(dú)立性（59.4% vs 49.8%）、死亡率降低（-40%）和腦梗死面積減少（-22%）方面具有重要改善。所有入組患者（接受和為接受阿替普酶后使用Nerinetide）在90天后達(dá)到身體功能獨(dú)立性患者比例的主要終點(diǎn)分析沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)歷過血栓切除術(shù)后接受Nerinetide治療的患者中，康復(fù)的患者增加了19％。Nerinetide的安全性與安慰劑相當(dāng)。

“ESCAPE-NA1試驗(yàn)的結(jié)果具有科學(xué)突破性意義，因?yàn)樗C明了藥物治療對卒中癥狀出現(xiàn)后長達(dá)12小時(shí)的急性中風(fēng)人群具有重要作用?！盢oNO創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Tymianski認(rèn)為，“在已經(jīng)服用過阿替普酶的卒中患者中Nerinetide似乎沒有獲益，而這可能是因?yàn)橄仁褂昧税⑻嫫彰?。對于未使用阿替普酶治療的預(yù)先指定亞組中接受Nerinetide獲益的患者規(guī)模、持續(xù)時(shí)間及其長期治療窗口感到興奮。同時(shí)，Nerinetide耐受性良好?！?

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的神經(jīng)學(xué)家Michael Hill表示：“與安慰劑相比，接受Nerinetide已經(jīng)血栓切除術(shù)治療但未使用阿替普酶的患者，從對身體毀滅性的卒中中恢復(fù)過來的患者增加了近20％，這意味著癱瘓和走出醫(yī)院的區(qū)別。接受過血栓切除術(shù)的卒中患者是這種藥物的最大獲益者。如果在五年前，在沒有進(jìn)行過血栓切除術(shù)的患者中試驗(yàn)該藥，那么將獲得失敗的結(jié)果?！?

Hill認(rèn)為，這項(xiàng)研究提供了一種生物學(xué)途徑的有效性證據(jù)，該途徑可以保護(hù)腦細(xì)胞在缺乏血流時(shí)不死亡。這項(xiàng)研究的患者大腦圖像顯示，在未同時(shí)接受阿替普酶治療的患者中使用神經(jīng)氨酸肽和進(jìn)行EVT時(shí)，中風(fēng)造成的預(yù)期損害減小了。有證據(jù)表明Nerinetide能促進(jìn)腦細(xì)胞存活，并提供神經(jīng)保護(hù)作用，直到可以取出血凝塊為止。它為治療中風(fēng)的新方法打開了大門。

市場上用于治療卒中的最重要藥物就是阿替普酶，又被稱為Brain-O，用于消解血塊。但是該藥的使用受到限制，僅適用于八分之一的缺血性卒中患者。

Nerinetide是一款在研的PSD-95抑制劑，可阻斷一種名為PDS-95的破壞性蛋白質(zhì)，這種蛋白是觸發(fā)細(xì)胞死亡信號的谷氨酸受體與神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）之間的重要中介，在卒中時(shí)會引發(fā)一系列生化活性，從而產(chǎn)生一氧化氮（NO）。NO是自由基，在血液供應(yīng)受阻時(shí)會破壞神經(jīng)元。PSD-95抑制劑與其他分子（例如nNOS）的結(jié)合，從而抑制細(xì)胞死亡信號。

PSD-95抑制劑作用機(jī)制（來源：公司官網(wǎng)）

總部位于多倫多的NoNO藥物產(chǎn)品線包括從細(xì)胞和分子發(fā)現(xiàn)到人臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段，主要研究項(xiàng)目為作用機(jī)制涉及蛋白質(zhì)PSD-95的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括中風(fēng)、腦外傷和神經(jīng)性疼痛。該公司的研發(fā)策略是抑制PSD-95的關(guān)鍵蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這些相互作用選擇性地導(dǎo)致細(xì)胞損傷的細(xì)胞信號，但又不干擾正常的細(xì)胞功能。在研管線包括PSD-95拮抗劑、TRPM7拮抗劑和Src-ND2拮抗劑，主要項(xiàng)目PSD-95抑制劑正在研發(fā)用于治療中風(fēng)、腦外傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血。鑒于藥物無法治療急性缺血性中風(fēng)，該公司已開發(fā)出前所未有的策略來降低治療急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。

NoNO在研管線（來源：公司官網(wǎng)）

Nerinetide還在進(jìn)行多項(xiàng)研究，包括一項(xiàng)名為FRONTIER的關(guān)鍵試驗(yàn)。Tymianski指出，F(xiàn)RONTIER可以為ESCAPE-NA1試驗(yàn)中神經(jīng)氨酸的作用提供重要的確認(rèn)，并驗(yàn)證在阿替普酶之前給予該藥物的療效。FRONTIER試驗(yàn)中的患者是懷疑卒中的患者，在護(hù)理人員的陪護(hù)，在到達(dá)醫(yī)院之前以及在服用阿替普酶之前，先在救護(hù)車上使用Nerinetide治療。FRONTIER可能為在更廣泛的卒中人群中使用Nerinetide的益處以及補(bǔ)充ESCAPE-NA1提供證據(jù)。