賽諾菲和羅氏最近將各自的選擇性雌激素受體降解劑（SERD）SAR439859和RG6171推進(jìn)至關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的舉措，促使分析師重新審視這一作用機(jī)制。華爾街著名投資銀行Jefferies表達(dá)了大膽的觀點(diǎn)，稱之為“至少20-30億美元的市場(chǎng)機(jī)會(huì)”。

2014年7月，羅氏以7.25億美元收購(gòu)Seragon，這一作用機(jī)制迎來(lái)了重大轉(zhuǎn)折，被認(rèn)為將為乳腺癌武器庫(kù)增加一些新鮮的血液。有分析師指出，一款可口服給藥的有效藥物，可能成為一款改變游戲規(guī)則的產(chǎn)品。

SERD的故事實(shí)際上是由氟維司群開(kāi)始的。阿斯利康的Faslodex（氟維司群）于2002年上市，2018年銷售額剛突破10億美元大關(guān)，這是其專利到期前的最后一整年。據(jù)認(rèn)為，F(xiàn)aslodex的低生物利用度和肌肉注射限制了該藥的潛力，這促使行業(yè)開(kāi)始尋找一種有效的口服藥物。

這些藥物針對(duì)的是乳腺癌的一個(gè)利基市場(chǎng)，即通常HER2呈陰性、但受雌激素受體（ER）信號(hào)驅(qū)動(dòng)的乳腺癌。Faslodex有一個(gè)二線治療標(biāo)簽，在芳香化酶抑制劑治療失敗后使用。

該理論認(rèn)為，與ER結(jié)合可以改變其活性。第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑包括他莫昔芬（tamoxifen），但并沒(méi)有對(duì)所有受體信號(hào)有覆蓋效應(yīng)；這為SERD提供了線索，提示通過(guò)降解受體可以完全消除ER及其作用。

在結(jié)構(gòu)上，SERD由一個(gè)分子支架（可擊中受體的配體結(jié)合口袋）和一個(gè)長(zhǎng)的側(cè)鏈（名為“degron”，可導(dǎo)致受體的降解）組成。Jefferies提醒稱，為了追求理想的特性，開(kāi)發(fā)人員已經(jīng)改變了兩者的組成。不過(guò)，關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)才是最終的考驗(yàn)。

最近，賽諾菲新任首席執(zhí)行官將SAR439859定位為集團(tuán)六大增長(zhǎng)動(dòng)力之一，這使得SERD機(jī)制成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。該藥的二線治療II期試驗(yàn)可能在今年年底前產(chǎn)生數(shù)據(jù)，如果成功，將支持2021年的監(jiān)管申請(qǐng)?zhí)峤弧?

同時(shí)，羅氏上個(gè)月透露，RG6171已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。雖然這項(xiàng)研究尚未在clinicaltrials.gov上公布，但羅氏表示，將測(cè)試CDK4抑制劑與SERD聯(lián)合用于一線治療。

羅氏收購(gòu)Seragon獲得的兩個(gè)早期SERD資產(chǎn)在之前已經(jīng)被放棄了，目前已聚焦于RG6171，該公司表示，這款藥物是同類最佳的口服SERD藥物，與其他SERD相比，具有更高的體內(nèi)療效。

SERD臨床進(jìn)展方面，今年最早出爐的數(shù)據(jù)可能來(lái)自輝瑞/Zentalis的Zn-c5以及G1 Therapeutics公司的rintodestrant，后者將與輝瑞的CDK抑制劑Ibrance啟動(dòng)一項(xiàng)聯(lián)合用藥II期擴(kuò)展研究。根據(jù)G1公司的說(shuō)法，rintodestrant是一款潛在同類最佳的SERD。

目前在研的SERD藥物中，Radius公司的elacestrant也已經(jīng)進(jìn)入III期研究EMERALD。此前，該藥在先前接受過(guò)中位數(shù)達(dá)三種療法治療失敗的乳腺癌患者中獲得了令人印象深刻的緩解率數(shù)據(jù)。不過(guò)，去年11月，Radius決定專注于內(nèi)分泌疾病，將腫瘤學(xué)列為“探索戰(zhàn)略選擇”，雖然EMERALD研究預(yù)計(jì)將在今年完成入組，但該公司已計(jì)劃不再對(duì)elacestrant項(xiàng)目進(jìn)行投資。