腫瘤會為抵抗癌癥的免疫細(xì)胞（比如T細(xì)胞）創(chuàng)造一個不利的環(huán)境。在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和中國西安交通大學(xué)的研究人員對免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造而改善它們的存活和增殖，即便在不利的腫瘤環(huán)境中也是如此。相關(guān)研究結(jié)果于2020年2月3日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors”。

圖片來自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-019-0398-2。

論文共同通訊作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士及其研究團(tuán)隊開發(fā)出一種方法來提供刺激信號，使得尋找癌癥的免疫細(xì)胞---嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）,它們經(jīng)過基因改造而能夠?qū)ふ液蜌⑺捞囟ǖ陌┌Y---超負(fù)荷運轉(zhuǎn)，簡言之，利用一種刺激信號激活CAR-T細(xì)胞。他們的臨床前發(fā)現(xiàn)提供了一種新的方法來讓這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞增殖，同時避免激活可能引起脫靶副作用的其他免疫細(xì)胞。

論文共同通訊作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心博士后助理研究員Yang Xu博士說，“我們的研究是想看看我們是否可以找到一種替代策略，這樣我們就可以為T細(xì)胞提供增殖信號，同時還可告訴它們在何時何地增殖，從而在整體上對這些T細(xì)胞的活性造成更少的影響?！?

研究針對實體瘤的CAR-T細(xì)胞免疫療法

作為一種細(xì)胞免疫療法，CAR-T細(xì)胞免疫療法涉及從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，在實驗室中對它們進(jìn)行基因改造，使得它們能夠?qū)ふ以诒砻嫔铣尸F(xiàn)出特定分子靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，然后將它們重新輸注回相同的患者體內(nèi)以抵抗癌癥。

通過臨床免疫治療計劃，這些研究人員設(shè)計出針對霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和白血病的新型試驗性CAR-T細(xì)胞療法，這些CAR-T細(xì)胞療法正在臨床試驗中進(jìn)行測試。

Xu說，科學(xué)家們正在努力尋找使得CAR-T細(xì)胞在實體瘤中有效的方法，畢竟實體瘤對這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞并不友善。在實體瘤內(nèi)部，T細(xì)胞無法充分利用血液中的營養(yǎng)物來幫助它們生長和增殖。Xu說，“我們可能改善這種情形的一種方法是向這些T細(xì)胞提供次級信號，以使得它們即使在非常不利的環(huán)境中也能維持它們的增殖。”

研究發(fā)現(xiàn)

首先，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)刺激分子IL-23功能的重要見解。他們確定這種刺激分子的受體僅在抵抗癌癥的T細(xì)胞被激活時才會出現(xiàn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們想知道他們是否可以對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們自我產(chǎn)生這種增殖信號，而且僅在抵抗腫瘤的T細(xì)胞中自我產(chǎn)生。

Xu說，“我們認(rèn)為：也許我們可以用這種方式選擇性地向遇到腫瘤的T細(xì)胞提供增殖信號，而不激活腫瘤內(nèi)的旁觀者細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們向T細(xì)胞中加入IL-23時，當(dāng)這些T細(xì)胞被激活時，這種刺激因子改善了它們的增殖，這種方法對未被激活的T細(xì)胞沒有任何影響?！?

這些研究人員隨后報道了一種對這些T細(xì)胞進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生IL-23的方法。更具體地說，他們對這些T細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，使得當(dāng)它們識別出腫瘤并被刺激而殺死腫瘤時，它們也會被刺激而產(chǎn)生IL-23，從而幫助它們增殖。

Xu說，“如果你考慮自己的免疫系統(tǒng)，它會以非常嚴(yán)格的方式受到調(diào)節(jié)。你想要識別感染或腫瘤的T細(xì)胞增殖以增加它們在腫瘤內(nèi)部的數(shù)量。你不想要對感染沒有特異性的其他細(xì)胞被激活。不然的話，你可能會全身免疫激活，最終導(dǎo)致皮膚過敏等副作用。我們預(yù)計IL-23僅由被激活的T細(xì)胞（即遇到腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)生并作用于它們。”

這些研究人員在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中證實了他們的這種增加CAR-T細(xì)胞增殖的方法。他們正計劃繼續(xù)開展他們的研究工作，以發(fā)現(xiàn)以其他方式改進(jìn)這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞的功能，比如增強(qiáng)它們的代謝活性，使得它們能夠在營養(yǎng)不足的腫瘤中更好地發(fā)揮功能。

他們還相信這一新發(fā)現(xiàn)可能改善目前正在臨床試驗中進(jìn)行測試的試驗性CAR-T細(xì)胞療法。Dotti說，其他的試驗性CAR-T細(xì)胞設(shè)計，比如北卡羅來納大學(xué)針對小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的CAR-T細(xì)胞設(shè)計，采用了一種不同的策略來增強(qiáng)腫瘤內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，這種策略利用一種稱為IL-15的刺激信號。

Dotti說，“我們目前正在評估一種針對小兒成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的試驗性CAR-T細(xì)胞免疫療法，所使用的CAR-T細(xì)胞組成性地產(chǎn)生一種不同的細(xì)胞因子，即IL-15。在臨床前模型中，IL-23設(shè)計似乎甚至優(yōu)于IL-15策略。我們希望在不久的將來在臨床中針對諸如胰腺癌之類的實體瘤臨床開發(fā)這種療法?！?

參考文獻(xiàn)：

1.Xingcong Ma et al. Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors. Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-019-0398-2.

2.A method to engineer immune cells so they grow even in hostile tumors

https://phys.org/news/2020-02-method-immune-cells-hostile-tumors.html