最佳的臨床試驗監(jiān)查方法，是側重于關鍵需求的方法，而不是對可能影響患者安全或數據完整性的所有問題全包全攬。最好的方式，是采用基于風險的監(jiān)查（risk-based monitoring，RBM），或更為全面的基于風險的質量管理戰(zhàn)略（risk-based quality management，RBQM）。

FDA要求臨床試驗申辦者，“提供監(jiān)查，確保充分保護受試者的權益、福利和安全，以及提交給FDA的數據質量。”但由于行業(yè)一直認為，采用全面和資源密集的方法，是獲得高質量結果的最佳方法，因此傳統(tǒng)上，一直采取現(xiàn)場監(jiān)查與100%源數據驗證（source data verification，SDV）審核臨床試驗質量。這樣的方法，不僅昂貴、費時，也不能保證質量。

監(jiān)管機構已經認識到，最好的方式，是采用基于風險的監(jiān)查（risk-based monitoring，RBM），或更為全面的基于風險的質量管理戰(zhàn)略（risk-based quality management，RBQM）。FDA在2013年推薦采用RBM；并在2016年采用經修訂的ICH-GCP E6-R2指南，其中將RBM確定為所有臨床試驗的強制要求。在今年發(fā)布的《行業(yè)指南：基于風險的臨床研究監(jiān)查問答》（草案）中，F(xiàn)DA重申：“基于風險的監(jiān)查，是使申辦者能夠在臨床研究過程中識別確定和解決問題的重要工具?！?

近日，臨床研究組織協(xié)會（Association of Clinical Research Organizations，ACRO）發(fā)布調研報告，詳細分析了ARCO成員在臨床試驗中運用RBM的情況。

RBM與RBQM方法

作為質控活動的基礎，RBM是一種適應性的臨床試驗監(jiān)查方法，能夠將監(jiān)查重點和活動，導向對于受試者安全與數據質量最為需要的方面。RBM的兩個主要組成部分是現(xiàn)場和集中監(jiān)查（onsite and centralized monitoring）。現(xiàn)場監(jiān)查包括源數據驗證（source data verification, SDV）與源數據審核（source data review, SDR）的組合。SDV是臨床試驗監(jiān)查的基本事實核查過程，通過對病例報告與原始來源進行交叉核查，確認數據的準確性，確保試驗可以重復。SDR與SDV不同，不涉及對病例報告表的檢查。SDR涉及到審查源文件記錄與方案合規(guī)性，相關方面必須確保關鍵流程與源文件記錄充分，符合藥品臨床試驗規(guī)范（GCP）要求。電子數據記錄的不斷發(fā)展，集中監(jiān)查（central monitoring，CM）得到越來越多的應用，使得文件審查、數據審查和分析都可以遠程開展，不一定需要向研究場所派遣檢查員。FDA與EMA指南文件，現(xiàn)已將QBD與SDV、SDR、CM視為基于風險的質量管理（RBQM）整體方法的一部分。

在2019年7月舉行的一次FDA研討會上，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心科學調查辦公室主任David Burrow博士指出，在現(xiàn)行的臨床試驗環(huán)境中，F(xiàn)DA強烈鼓勵采用臨床試驗監(jiān)查，把質量挺在前邊，以質量為中心。在這種情況下，更為恰當的做法，是將RBM視為“不會產生重要差錯”的基于質量的體系的一個方面。

但一些人士認為，RBM本身是目的，而不是一個整體上基于質量體系的工具。在某些情況下，行業(yè)可能只是試圖在已經制定的協(xié)議基礎上，采用RBM戰(zhàn)略。這種做法不太可能成功，還會增加不必要的成本。為了全面實施RBQM，F(xiàn)DA制定了三個需要按順序執(zhí)行的必要步驟。首先，合同研究組織（CRO）必須在試驗前和試驗期間開展。其次，應根據風險評估期間確定的因素，制定明確的研究方案。最后，根據風險評估與研究方案，量身定制RBM方法。

重要的是，向RBQM邁進，不僅是美國的監(jiān)管重點，也是全球的監(jiān)管重點。EMA對用于改善臨床試驗監(jiān)查的質量衡量標準，接受程度更深。2013年，EMA發(fā)布了臨床試驗中，基于風險的質量管理指南。尤其值得注意的是，在RBQM順序流程方面，EMA和FDA指南高度一致：“應在方案設計開始時，就將（風險）降低措施納入方案和其它與試驗相關的文件（例如監(jiān)查計劃）?！?

基于質量源于設計（quality-by-design，QbD）的，為臨床試驗監(jiān)查提供了全面質量管理方法。QbD在最初的設計階段，將質量整合到臨床試驗方案中，幫助確保監(jiān)查策略優(yōu)先考慮對于患者安全和數據完整性至關重要的因素。

圖片來源：參考資料[11]

在臨床試驗領域，RBM并非新概念。銀行業(yè)與航空工業(yè)運用RBM，已有很長歷史。臨床試驗中運用RBM，也超過10年時間。據統(tǒng)計，2016年，納入RBM的新臨床試驗占比為18%， 2017年和2018年，這一占比分別上升至41%和61%。但由于不同的組織，對RBM的定義各有差異，因此，很難準確說明RBM在臨床試驗中的流行程度；也無法回答在基于質量的體系中，RBM方法的實施是否適當的問題。盡管如此，大量的證據表明，在臨床試驗監(jiān)查中，RBM所發(fā)揮的作用越來越重要。

ACRO調研結果：RBM使臨床試驗質量核查更有效

臨床研究組織協(xié)會（ACRO）的成員包括多家知名的合同研究組織公司。近日，ARCO發(fā)布了對成員組織在臨床試驗中運用RBM的調研報告。

下圖為這次調研的結果小結。申辦方反映，采用RBM方法，加快了質量審核流程，使臨床試驗質量核查更加有效，有助于更快捷地將數據提交給FDA，能夠更快地為患者提供所需的療法。報告顯示，當公司通過RBM模型核查數據時，合同研究組織與申辦方更有可能更早地檢測到質量問題，并在臨床試驗場所快速整改。對于臨床試驗中的患者安全而言，這種監(jiān)查方法最至關重要。

與100%的SDV和現(xiàn)場核實相比，RBM的時間消耗和資源消耗更少，可以提供更好的質量，這似乎與直覺相反。合同研究組織越來越多地將RBM納入臨床試驗監(jiān)查中，不僅是為了響應監(jiān)管機構的要求，還在于行業(yè)將RBM和QbD戰(zhàn)略適當納入基于體系的路徑，可以為申辦方帶來直接獲益，改進臨床試驗數據的質量。隨著臨床試驗越來越多，情況越來越復雜，預期RBM方法的重要性，將持續(xù)增加。ACRO表示，將繼續(xù)與FDA合作，鼓勵整個行業(yè)更廣泛地采用RBM。

圖片來源：參考資料[2]

臨床試驗中RBM應用不足

RBM可以改善臨床監(jiān)查流程，同時降低成本和對資源的占用。但在臨床試驗中，RBM方法并未得到充分應用。調研報告列舉了面臨的多項挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)，可能限制了以知覺管理和期望管理為中心的RBM在更大范圍內的應用。一些公司錯誤地認為，傳統(tǒng)監(jiān)查方法風險較低，數據檢查策略更安全，完整的SDV是確保數據質量的最佳方法。2017年，Hurley等發(fā)表于Trial上的一項對132項學術主導的臨床試驗的調研結果發(fā)現(xiàn)，實施RBM面臨的很多障礙，是由于研究者對流程的了解不充分所致，包括對成本收益的誤解，以及對RBM缺乏了解。

ARCO的這份調研報告顯示，行業(yè)在促進RBM的運用方面，面臨多項重大挑戰(zhàn)?！白兏锕芾怼笔切袠I(yè)所面臨的挑戰(zhàn)之一。由于RBM方法需要多個利益攸關方參與，包括合同研究組織、申辦方和研究場所，如果采納RBM方法，都必須承諾放棄曾經舊有的臨床試驗監(jiān)查方法。此外，這些利益攸關方，只是成果管理制有效運作所需機制的一部分。其它需要無縫結合、運行流暢的組成部分，包括初始風險確定，以及更為廣泛質量管理體系的組成部分，例如數據科學和臨床運行。此外，所有這些部分，都必須以產生成本效益的方式運行。例如，盡管在臨床試驗中引入集中監(jiān)查（central monitoring，CM），可以提高患者安全性，但如果在引入CM的同時，繼續(xù)保持100% SDV的方式，實際成本肯定會增加。此外，RBM需要按順序操作，首先需要適當的風險評估，然后制定明確的研究方案。

另外的挑戰(zhàn)在于，行業(yè)不僅需要在基于質量的體系內整合所有RBM步驟，還需要建立不同利益攸關方之間的數據保管鏈（chain of custody）。如果在某些情況下，申辦方負責電子數據采集，合同研究組織負責數據管理，另一方負責集中監(jiān)查，導致數據和數據源無法集中維護，各方難以訪問。由于客觀上存在這些難點，使得一些公司不愿意放棄傳統(tǒng)的臨床試驗監(jiān)查方法。

充分推動RBM實施

盡管在過去幾年中，RBM已成為臨床試驗中更常見的要素，但ACRO仍然認為，RBM并沒有得到充分利用。之前的相關調研顯示，多位受訪者采用RBM，是為了滿足監(jiān)管要求，表明如果業(yè)界強調采用RBM是監(jiān)管機構認可的指導方針，可能會擴大RBM的接受范圍。因此，為了鼓勵更廣泛地實施RBM，ACRO建議FDA授予RBM最佳實踐地位。

其它潛在的推動因素，包括為研究者提供額外培訓，以更好地了解實施RBM的益處然而，對于缺乏時間和資源來應對臨床試驗監(jiān)查復雜性的公司和研究者，只是加強RBM培訓，并不足夠。RBM本身屬于一種風險降低機制，需要融入基于整體體系的臨床試驗監(jiān)查方法中。合同研究組織可以幫助申辦方，將“數據知識”（或公司對擁有的所有相關藥品知識）的概念整合到基于體系的方法中，而不是僅僅專注于符合申辦方戰(zhàn)略目標的RBM的特定部分，例如減少SDV和現(xiàn)場監(jiān)控。

具有豐富臨床試驗監(jiān)查經驗的合同研究組織，非常適合指導申辦方完成此過程，幫助將RBM的多個組件精細地調校到滿足優(yōu)化數據完整性和患者安全性的要求。對于某些臨床試驗，從表面上看，嘗試從這些組件中選擇幾個，似乎能夠派上用場，但這種零敲碎打的方式，存在成本增加（沒有刪除不必要的步驟），或降低質量（沒有增加關鍵步驟）的風險。合同研究組織可與申辦方合作，編制RBM要素清單，并就如何將這些要素沒有差別地納入基于質量的體系提出建議。應該強調，RBM可能不會立即節(jié)省費用；但可以通過更廣泛地采用RBM方法來提高效率。

ARCO的調研報告建議申辦方盡早與合同研究組織合作，建立臨床試驗數據保管鏈（chain of custody）。這種合作，應在試驗規(guī)劃過程的早期就開始，以便各方了解集中監(jiān)查所需的數據的位置，以及授權可以訪問數據的人員（包括電子日志、電子數據采集、成像記錄等）。

最后，實施RBM，還需要行業(yè)接受在臨床試驗監(jiān)查的變化，并創(chuàng)建新的角色，例如風險管理經理（risk manager），以及擁有臨床和數據分析技能的集中監(jiān)查員（central monitor，CM）。新、舊技術的整合也很重要。例如，通過制定策略，將CM采集的數據整合到臨床試驗管理系統(tǒng)中，使得臨床研究助理能夠方便地使用這些數據。

RBM是臨床試驗監(jiān)查的核心。監(jiān)管機構日益鼓勵，作為基于風險的質量體系（RBQM）一部分，將RBM投入運用。越來越多的證據表明，行業(yè)可以將RBQM視為確定臨床試驗期間問題的最佳實踐。其它的多個行業(yè)，早已將RBM作為降低已識別風險的方法。然而，即便監(jiān)管機構發(fā)布指南已經有5年多時間，但申辦方對于完全接受RBM，還存在一定程度的抗拒。在某種程度上，這樣的抗拒，是出于對變革的本能抗拒；另一方面，則是由于對實施基于體系的辦法的復雜性所致。雖然行業(yè)在實施RBM上面臨的挑戰(zhàn)令人望而生畏，但絕非不可克服。在RBQM和RBM實施方面，擁有豐富經驗合同研究組織，具有獨特優(yōu)勢，能夠通過風險評估和監(jiān)查活動與申辦方合作，確保在臨床試驗整個生命周期中的受試者安全與數據質量。

參考文獻：

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