噬菌體是專門破壞細菌的病毒。在20世紀初期，科學家們就已嘗試使用噬菌體作為治療細菌感染的潛在方法。但是隨后抗生素出現(xiàn)了，噬菌體也就失寵了。然而，隨著抗生素耐藥性感染的增加，人們對噬菌體治療重新產(chǎn)生了興趣。在少數(shù)情況下，在用盡了所有其他替代方法后，實驗性噬菌體療法（phage therapy）已成功治療了危及生命的耐多藥細菌感染患者。

如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校等研究機構(gòu)的研究人員首次成功地在小鼠中使用噬菌體療法治療一種不被認為是典型細菌感染的疾病：酒精性肝?。╝lcoholic liver disease）。相關(guān)研究結(jié)果于2019年11月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease”。

論文通訊作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院醫(yī)學與胃腸病學教授Bernd Schnabl博士說，“我們不僅將特定的細菌毒素與酒精性肝病患者中較差的臨床預(yù)后關(guān)聯(lián)在一起，我們還找到了一種利用噬菌體精確編輯腸道菌群來破壞這種關(guān)聯(lián)性的方法?！?

高達75％的重度酒精性肝炎（最嚴重的酒精相關(guān)肝病）患者在診斷后90天內(nèi)死亡。這種疾病最常用皮質(zhì)類固醇治療，但效果不佳。較早地進行肝移植是唯一的治療方法，但僅在部分醫(yī)療中心提供給少數(shù)患者。實際上，根據(jù)美國肝臟基金會的統(tǒng)計，在美國，出于各種原因，每年只有大約8000例肝臟移植，還有約為14000人在等待肝臟移植。

酒精本身可以直接損害肝細胞。但是Schnabl及其團隊以前發(fā)現(xiàn)酒精對肝臟的損傷也有第二個原因：它減少了天然的腸道抗生素，使細菌更容易在小鼠肝臟中生長，從而加劇了酒精引起的肝病。

在這項新的研究中，Schnabl團隊解決了兩個主要問題：腸道細菌如何導(dǎo)致肝損傷？噬菌體可用于減少這些細菌，從而緩解酒精性肝病嗎？

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，肝細胞受到溶細胞素（cytolysin）的傷害，溶細胞素是糞腸球菌（Enterococcus faecalis）分泌的一種毒素，糞腸球菌在健康的人體腸道中通常很少見。他們還發(fā)現(xiàn)相比于健康人，酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）患者的腸道中產(chǎn)生溶細胞素的糞腸球菌含量更高。糞腸球菌越多，患者的肝臟疾病就越嚴重。腸球菌占酒精性肝病患者的糞便細菌的比例超過5%，而在健康人或酒精濫用（alcoholic use disorder）患者的糞便細菌中幾乎沒有腸球菌。大約80％的酒精性肝炎患者的糞便中存在糞腸球菌，30％的患者呈溶細胞素陽性。

此外，Schnabl團隊發(fā)現(xiàn)在溶細胞素陽性的酒精性肝炎患者中有近90％在入院180天內(nèi)死亡，而在溶細胞素陰性的酒精性肝炎患者中，這一比例為大約4％。

Schnabl說：“基于這一發(fā)現(xiàn)，我們認為在酒精性肝炎患者的糞便中檢測到溶細胞素編碼基因可能是預(yù)測肝臟疾病嚴重程度和死亡風險的一種很好的生物標志物。有朝一日，我們也許能夠根據(jù)患者的溶細胞素水平選擇患者進行個性化治療?！?

接下來，Schnabl團隊將來自溶細胞素陽性和溶細胞素陰性的酒精性肝炎患者的糞便轉(zhuǎn)移到了小鼠身上。攜帶溶細胞素陽性的人源化腸道微生物組的小鼠進展為更嚴重的酒精誘導(dǎo)的肝病，并且它們的存活率低于沒有溶細胞素的小鼠。

為了研究噬菌體療法的潛力，這些研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體，這些噬菌體特異性地攻擊產(chǎn)生溶細胞素的糞腸球菌。當他們用這些噬菌體對小鼠進行治療時，產(chǎn)生溶細胞素的糞腸球菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他細菌或不產(chǎn)生溶細胞素的糞腸球菌的對照噬菌體則不會產(chǎn)生這種效果。

Schnabl說，“這種噬菌體療法迄今僅在小鼠中進行了測試，還需要開展人體臨床試驗來測試這種方法的安全性，并驗證我們在酒精性肝炎患者中的發(fā)現(xiàn)?！?

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院在過去幾年中一直處于噬菌體療法開發(fā)的最前沿。2016年3月，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院精神病學教授Tom Patterson成為美國第一位成功通過靜脈內(nèi)噬菌體療法治療多藥耐藥細菌感染的人士，并且這種治療獲得了美國食品藥物管理局（FDA）的緊急批準。

自那時以來，又有7名患者在加州大學圣地亞哥分校健康中心接受了噬菌體治療。在所有這些情況下，噬菌體治療均被視為是實驗性的，需要FDA緊急批準。為了進一步推進這項工作，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院于2018年6月首次在北美成立了噬菌體應(yīng)用與治療創(chuàng)新中心（Center for Innovative Phageapplications and Therapeutics, IPATH）。Schnabl和論文共同作者、加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院臨床分子微生物實驗室主任、微生物實驗室副主任David Pride博士以及論文共同作者、德州農(nóng)工大學的Ry Young博士都是IPATH的成員。

參考文獻： Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1742-x , https://www.nature.com/articles/s41586-019-1742-x.