改良型新藥是在原有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，有一定臨床基礎(chǔ)，大部分產(chǎn)品不需要進(jìn)行完整臨床試驗(yàn)，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中具有較大優(yōu)勢(shì)。改良型新藥可申請(qǐng)突破性治療藥物，享受國家政策紅利。在全球新藥研發(fā)失敗率越來越高，開發(fā)新靶點(diǎn)越來越難的情況下，對(duì)于無法承擔(dān)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)，改良型新藥或許是一個(gè)最佳選擇。

改良型新藥概況

2016年化學(xué)藥品新注冊(cè)分類重新定義了新藥及仿制藥的概念，新藥強(qiáng)調(diào)全球新，包括創(chuàng)新藥和改良型新藥。改良型新藥是對(duì)已上市藥品的改進(jìn)，強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，具有高成功率、高回報(bào)、低風(fēng)險(xiǎn)、生命周期長等優(yōu)勢(shì)，已成為全球新藥研發(fā)的主流。在我國帶量采購和鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新等政策的影響下，改良型新藥將持續(xù)被市場(chǎng)看好，高銷售費(fèi)用向高研發(fā)投入的轉(zhuǎn)變將成必然。

2010年以來，我國藥企在改劑型方面，偏好于將普通片改膠囊、改分散片、改緩釋片，多半是為改而改，缺乏考慮其臨床價(jià)值。這些產(chǎn)品，尤其是緩釋制劑，已經(jīng)成為仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中的“三改”品種。

改良型新藥分類和申報(bào)

為鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制，嚴(yán)格審評(píng)審批，提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。原CFDA于2016年3月發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并進(jìn)一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。

表1 2類新藥（改良型新藥）分類包含情形及案例

新2類強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，且境內(nèi)外均未上市的改良型新藥。

2類新藥按新藥途徑申報(bào)包括4類：結(jié)構(gòu)改良、劑型改良、新復(fù)方制劑和新適應(yīng)癥。根據(jù)食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求》，1、2類新藥采用同一套注冊(cè)文件系統(tǒng)，2類新藥需提交原研藥品信息，不需要填寫化學(xué)藥品IND申請(qǐng)（I、Ⅱ期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表，但在《立題目的與依據(jù)》中，需要專門說明擬解決的問題和支持其具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的證據(jù)。

因此，四類改良型新藥需通過不同方式對(duì)原研藥物進(jìn)行改良，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的臨床效果（優(yōu)效）。可以說，新2類化藥注冊(cè)要求基本堵死了以前流行的低水平改劑型、給藥途徑、改酸根堿基成酯類“新藥”的路。

改良型新藥優(yōu)勢(shì)

（一）臨床需求方面優(yōu)勢(shì)

改良型新藥具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。改良型新藥是對(duì)已上市藥品的升級(jí)改良，強(qiáng)調(diào)“優(yōu)效性”，相較于被改良的藥品，具有增強(qiáng)藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

1. 有助于提高藥物效果。例如亮丙瑞林微球結(jié)構(gòu)使藥物活性成分不易被酶降解，改善藥物穩(wěn)定性，顯著提高藥物效果。

2. 減少用藥次數(shù)，增強(qiáng)患者順應(yīng)性。例如利培酮代謝產(chǎn)物前藥超長效制劑3個(gè)月肌注一次，一年只需注射4次，與每日給藥的常規(guī)劑型相比，大大減少了給藥次數(shù)，增強(qiáng)了患者的用藥依從性。

3. 降低副作用，改善安全性。例如紫杉醇白蛋白納米粒采用納米粒技術(shù)，將藥物結(jié)合于人血白蛋白形成直徑為130 nm的顆粒，過敏反應(yīng)發(fā)生率極低，血液毒性、消化道毒性及神經(jīng)毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂質(zhì)體。

圖1 改良型新藥具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)

（二）藥物研發(fā)方面優(yōu)勢(shì)

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，改良型新藥具有低風(fēng)險(xiǎn)、低投入、長生命周期、高回報(bào)的優(yōu)勢(shì)。

1. 與新分子實(shí)體相比，改良型新藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，投入成本低。

在研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，改良型新藥的研發(fā)成功率約是新分子實(shí)體的3.6倍，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于新分子實(shí)體。

在資金、時(shí)間投入方面，開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體藥需要開展大量臨床前研究和臨床研究證明藥物安全有效，一個(gè)新藥的平均研發(fā)費(fèi)用達(dá)12億美元，歷時(shí)10~15年，而改良型新藥可以參考已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物或已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，避免大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)，大大減少研發(fā)費(fèi)用和時(shí)間，以新型制劑為例，平均耗資只需0.5億美元，歷時(shí)僅3～4年。

2. 與仿制藥相比，改良型新藥技術(shù)或?qū)＠趬靖撸芷陂L，回報(bào)率高。

改良型新藥與仿制藥相比無論是結(jié)構(gòu)改良、劑型改良、新復(fù)方制劑或者新適應(yīng)癥，都有一定技術(shù)或?qū)＠趬?，如脂質(zhì)體、微球、納米粒等工藝復(fù)雜以及BE難度大或需要臨床驗(yàn)證。但是改良型新藥相較仿制藥有3~4年的監(jiān)測(cè)期，生命周期明顯拉長，回報(bào)率也顯著提升。

改良型新藥特征分析

《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》通過對(duì)創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥進(jìn)行差異化分類，實(shí)施更為精準(zhǔn)高效的監(jiān)管，以實(shí)現(xiàn)合理分配審批資源的科學(xué)化管理。在政策中設(shè)立改良型新藥，既能夠避免不必要的低水平重復(fù)，又能實(shí)現(xiàn)針對(duì)創(chuàng)新研發(fā)的進(jìn)一步細(xì)分，號(hào)召企業(yè)關(guān)注已上市藥品的優(yōu)化革新。

在政策指引下，針對(duì)改良型新藥開展的研究逐漸增加，后續(xù)的產(chǎn)品申報(bào)數(shù)量也在不斷上升。只是，國內(nèi)暫時(shí)還未出臺(tái)對(duì)改良型新藥的特殊監(jiān)管渠道，配套的技術(shù)指導(dǎo)原則和規(guī)范尚在探索論證階段，對(duì)產(chǎn)品研發(fā)及評(píng)估帶來一定的難度。從國際經(jīng)驗(yàn)來看，美國新藥申請(qǐng)的505(b) (2)路徑比較符合我國改良型新藥政策的設(shè)計(jì)理念。

美國 505(b)(2) 現(xiàn)狀

快速崛起，成為美國新藥市場(chǎng)主力

505(b)(2)申請(qǐng)獲批產(chǎn)品數(shù)量不斷攀升，上市后銷售額引人注目。近10年美國通過505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增加，2017年環(huán)比增長40%，2018年申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品達(dá)75個(gè)，505(b)(2)途徑申報(bào)的新藥漸成研發(fā)主力，改良新藥已成藥研大勢(shì)。

圖2 2003—2018年美國505(b)(2)途徑獲批新藥漸成主力

改良型新藥上市后對(duì)普通劑型快速替代。改良型新藥上市后對(duì)普通劑型快速替代，銷售大約4~5年達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定（增速小于20%），穩(wěn)定后創(chuàng)新制劑產(chǎn)品銷售額占整體比例超過70%。

我國改良型新藥現(xiàn)狀

2類新藥方興未艾

（一）類型分布

化藥新注冊(cè)分類實(shí)施已有3年半的時(shí)間，根據(jù)CDE注冊(cè)申報(bào)數(shù)據(jù)，共公布改良型新藥受理號(hào)317個(gè)，其中2.4類受理號(hào)（新適應(yīng)癥）最多，有162個(gè)，占51% ；其次是 2.2 類（新劑型），見圖3。

圖3 我國CDE注冊(cè)申報(bào)的改良型新藥受理號(hào)類型分布

改良型新藥的申報(bào)類型分為進(jìn)口、新藥和補(bǔ)充申請(qǐng)。317個(gè)改良型新藥受理號(hào)中，2.1和2.2類以國內(nèi)企業(yè)申報(bào)的新藥為主，2.4類以國外企業(yè)申報(bào)的進(jìn)口藥為主，見圖4。

圖4 不同改良型新藥的申報(bào)類型分布情況

（二）申報(bào)年份分布

我國2類尚處起步階段，改良型新藥的申報(bào)總數(shù)量呈現(xiàn)逐年增長趨勢(shì)。自2017年開始，2類新藥申報(bào)數(shù)量出現(xiàn)井噴式增長，其中2.2和2.4類申報(bào)數(shù)增長最為顯著。見圖5。

圖5 2016年—2019年10月不同改良型新藥申報(bào)數(shù)量變化情況

（三）申報(bào)類別

國產(chǎn)改良型新藥以2.2類為主，其次是2.4類新適應(yīng)癥；而改鹽基、改酸根堿基等小改動(dòng)的2.1類的申報(bào)數(shù)量略有減少趨勢(shì)。

圖6 2016—2019年10月國產(chǎn)改良型新藥申報(bào)類別分布

中國改良型新藥特征分析

（一）改劑型、新適應(yīng)癥成為主流

2.2 類改良型新藥主要針對(duì)新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，這方面相對(duì)比較簡單，具有很明確的研發(fā)目標(biāo)。同時(shí)很多改進(jìn)不需要做大臨床驗(yàn)證，因?yàn)榛钚猿煞治锤淖?，只需要通過 BE 試驗(yàn)證明其藥動(dòng)學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，這也符合我國目前企業(yè)的特點(diǎn)，所以申報(bào)數(shù)量呈逐年增多的趨勢(shì)。

2.4 類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報(bào)，國外申報(bào)數(shù)量較多，就目前申報(bào)的藥品種類來分析，主要集中在腫瘤這一塊，進(jìn)口注冊(cè)基本上被輝瑞、禮來、諾華、阿斯利康、勃林格殷格翰等這些跨國大公司占據(jù)。這主要是因?yàn)樾鲁龅目鼓[瘤藥物的適應(yīng)癥只會(huì)有條件批準(zhǔn)某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時(shí)間越來越長后，發(fā)現(xiàn)對(duì)其他腫瘤也有效，又會(huì)再次申報(bào)，故出現(xiàn)這樣的局面，國內(nèi)的情況也是一樣的。

（二）2.1 類和 2.3 類研發(fā)熱度較低

總覽國內(nèi)改良型申報(bào)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報(bào)較少，原因有很多，但是主要是由于目前國內(nèi)的藥企普遍偏小，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)，只有極少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，其次這兩類新藥必然會(huì)做大臨床，以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。

三大因素驅(qū)動(dòng)改良型新藥行業(yè)快速增長

（一）需求端

慢病患者數(shù)量持續(xù)增加，改良藥需求迫切，年輕化趨勢(shì)明顯。改良型新藥可降低藥物副作用，增加藥物順應(yīng)性，對(duì)慢性病患者吸引力巨大。慢性病通常起病隱匿，病程長且病情遷延不愈，慢性病患者通常需要長時(shí)間甚至終身服藥，因此藥物副作用更加明顯，同時(shí)服藥依從性也是難題之一。因此降低藥物副作用，提高藥物順應(yīng)性的改良型新藥對(duì)慢性病患者而具有強(qiáng)大的吸引力。

（二）政策端

鼓勵(lì)創(chuàng)新+重視臨床價(jià)值為整體導(dǎo)向，2類新藥受政策支持。新醫(yī)改致力于解決我國醫(yī)療水平不高問題，國家出臺(tái)優(yōu)先審批、一致性評(píng)價(jià)、上市許可人制度等政策，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)影響巨大。質(zhì)量優(yōu)質(zhì)、臨床價(jià)值高的藥品受政策優(yōu)惠脫穎而出，低門檻、高重復(fù)、質(zhì)量不過關(guān)的藥品面臨淘汰。我國醫(yī)藥行業(yè)將迎來企業(yè)優(yōu)勝劣汰，朝向高質(zhì)量和高技術(shù)的方向發(fā)展。

表2 政策鼓勵(lì)2類新藥/高端制劑

（三）技術(shù)端

我國創(chuàng)新制劑技術(shù)正在奮起追趕，縮小與國外差距。過去，我國制劑創(chuàng)新水平與國外存在較大差距。釋藥系統(tǒng)的創(chuàng)新實(shí)際上離不開制劑技術(shù)、藥用輔料、給藥裝置、制劑設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備和包裝材料的創(chuàng)新，涉及多學(xué)科，我國除了一些追蹤式創(chuàng)新外（如冷凍干燥型口崩片），在制劑技術(shù)創(chuàng)新方面總體上相比國外水平存在較大的差距。

目前，我國創(chuàng)新制劑技術(shù)正在奮起追趕，創(chuàng)新制劑平臺(tái)開始建立，多種劑型改良新藥在布局中。基于我國與國際藥劑研發(fā)水平的差距，近些年我國重點(diǎn)加強(qiáng)了對(duì)滲透泵、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時(shí)脈沖等國際先進(jìn)劑型及相關(guān)輔料研究。

競(jìng)爭(zhēng)格局與趨勢(shì)

制藥巨頭與新型制劑平臺(tái)雙軌并行

（一）全球

國際制藥巨頭模式成熟，新型制劑平臺(tái)企業(yè)近年快速發(fā)展。

龍頭企業(yè)原研產(chǎn)品的迭代從產(chǎn)品即將上市就開始布局，從而延長公司專利藥的生命周期。為了縮短研發(fā)周期，尋找最佳的給藥途徑，專利藥企業(yè)通常采用“合作研發(fā)”的模式，即與第三類新型制劑技術(shù)型企業(yè)合作開發(fā)產(chǎn)品，如 Biovail、Nektar等，它們擁有領(lǐng)先的技術(shù)水平，是專利藥企業(yè)理想的合作伙伴。

（二）中國

涉足2類新藥企業(yè)較少，規(guī)模型藥企與DDS平臺(tái)共求發(fā)展。

國內(nèi)2類新藥屬于起步階段，市場(chǎng)上涉足企業(yè)較少且較為分散。與美國類似，我國2類新藥企業(yè)也可分為兩類，一類為具有一定規(guī)模創(chuàng)新藥企業(yè)涉足2類新藥領(lǐng)域，以綠葉、科倫為代表，另一類為新型藥物釋放系統(tǒng)(DDS)平臺(tái)公司，以越洋醫(yī)藥、科信必成等企業(yè)為代表。

表3 我國部分代表性制劑創(chuàng)新企業(yè)情況

總結(jié)

基于國家政策法規(guī)向創(chuàng)新藥傾斜，在國家?guī)Я坎少?、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、醫(yī)?？刭M(fèi)等醫(yī)改政策高壓下，仿制藥利潤逐年下降。同時(shí)，我國創(chuàng)新藥研發(fā)才剛起步，能夠獨(dú)自開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性極高的“first-in-class”全球新的企業(yè)數(shù)量寥寥。但是改良型新藥是在原有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，有一定臨床基礎(chǔ)，大部分產(chǎn)品不需要進(jìn)行完整臨床試驗(yàn)，具有成本低、時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)。此外，改良型新藥具有顯著的產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中具有較大優(yōu)勢(shì)。

在《藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）》中，改良型新藥可申請(qǐng)突破性治療藥物等在多處被提及，享受國家政策紅利。在全球新藥研發(fā)失敗率越來越高，開發(fā)新靶點(diǎn)越來越難的情況下，對(duì)于無法承擔(dān)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)，改良型新藥或許是一個(gè)最佳選擇。