2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了詹姆斯·艾利森（James Allison）教授與本庶佑教授，以表彰二人在癌癥免疫療法領(lǐng)域做出的卓越貢獻(xiàn)。很少有人知道，艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙馬（Padmanee Sharma）教授也是一位研究癌癥免疫療法的優(yōu)秀科學(xué)家，兩人堪稱是終身的合作伙伴。

圖片來(lái)源：沙馬教授個(gè)人實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)截圖

今日，沙馬教授課題組在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上刊發(fā)重要研究，揭示了腫瘤微環(huán)境能如何干擾癌癥免疫療法的效果。此外，他們還找到了解決這一問(wèn)題的潛在方案?！都?xì)胞》雜志專門(mén)為這篇論文配上了專文解讀，其重要程度可見(jiàn)一斑。

這項(xiàng)研究的起因來(lái)自臨床上一個(gè)有趣的觀察。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在病情已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（一種極為致命的前列腺癌）患者中，如果癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了骨頭，經(jīng)典免疫療法的效果就極為有限。有趣的是，如果只轉(zhuǎn)移到了軟組織中，患者的治療效果就要好得多。這是為什么呢？

從這些患者的骨髓處，研究人員們提取了用于研究的樣本。理論上說(shuō)，在免疫療法的作用下，Th1輔助細(xì)胞的數(shù)量應(yīng)該猛增，促進(jìn)CD8陽(yáng)性免疫T細(xì)胞的激活，從而對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊。在病情只停留在軟組織的患者中，這一現(xiàn)象也得到了再度確認(rèn)。然而在轉(zhuǎn)移到骨頭的患者體內(nèi)，另一種輔助細(xì)胞Th17的數(shù)量卻有著明顯上升。相反，研究人員們幾乎看不到Th1輔助細(xì)胞的影子。

▲《細(xì)胞》雜志對(duì)本文進(jìn)行了專文評(píng)述（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

“這里的關(guān)鍵是缺乏Th1輔助細(xì)胞?！鄙绸R博士說(shuō)道。她指出，不同的細(xì)胞因子，決定了輔助細(xì)胞會(huì)分化成哪些不同的類(lèi)型。出現(xiàn)那么多Th17輔助細(xì)胞，說(shuō)明在患者骨頭里，一定有很多促進(jìn)這類(lèi)細(xì)胞分化的細(xì)胞因子。

那么，這種神秘的細(xì)胞因子又是什么呢？在小鼠模型中，研究人員們分析了13種不同細(xì)胞因子的水平。其中，一種叫做TGF-β的細(xì)胞因子有著明顯的上升。有趣的是，先前人們就知道，它能夠限制Th1輔助細(xì)胞的分化，并促進(jìn)產(chǎn)生Th17輔助細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，后者是一類(lèi)能抑制免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。

接下來(lái)，研究人員們理清了背后的機(jī)理——原來(lái)在腫瘤的影響下，一類(lèi)叫做“破骨細(xì)胞”的細(xì)胞會(huì)被激活。顧名思義，它會(huì)對(duì)骨組織進(jìn)行“破壞”。俗話說(shuō)不破不立，在通常情況下，這類(lèi)細(xì)胞對(duì)骨組織的修復(fù)和穩(wěn)定有著重要的作用。但在腫瘤存在的情況下，它倒是成了癌細(xì)胞的幫兇。

▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

骨組織里有大量的TGF-β，而被激活的破骨細(xì)胞會(huì)將它們釋放出來(lái)，促進(jìn)產(chǎn)生Th17輔助細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而抑制Th1輔助細(xì)胞的分化。與這個(gè)假設(shè)相一致，健康人與腫瘤尚未轉(zhuǎn)移到骨頭的患者，體內(nèi)的TGF-β水平差不多。而一旦腫瘤轉(zhuǎn)移到骨頭里，TGF-β水平就會(huì)飆升。

更令人欣喜的是，盡管經(jīng)典的免疫療法組合無(wú)法抑制骨轉(zhuǎn)移的腫瘤生長(zhǎng)，但只要額外添加靶向TGF-β的藥物，在小鼠中，我們可以神奇地讓腫瘤停止生長(zhǎng)。

▲在特定情況下，添加針對(duì)TGF-β的藥物，可以讓免疫療法更有效（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

“我們?cè)瓉?lái)以為進(jìn)入到IV期的癌癥都是一樣的，但實(shí)際上并不一樣，”沙馬教授說(shuō)道：“我們需要思考更多不同轉(zhuǎn)移部位的免疫微環(huán)境，并在開(kāi)發(fā)療法時(shí)，把這些微環(huán)境的不同免疫反應(yīng)考慮在內(nèi)。”如果我們能針對(duì)不同的腫瘤微環(huán)境，對(duì)環(huán)境下藥，或許就能進(jìn)一步提高免疫療法在癌癥患者里的效果。畢竟目前，只有大約20%的患者能從這個(gè)諾獎(jiǎng)級(jí)突破中受益，前方還依舊任重道遠(yuǎn)。

參考資料：

[1] Shiping Jiao et al., (2019), Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029

[2] Vincenzo Bronte, (2109), Close to the Bone: Tissue-Specific Checkpoint Immunotherapy Evasion, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.022

[3] Prostate cancer bone metastases thwart immunotherapy by producing TGF-β, Retrieved November 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uotm-pcb111219.php