今日，羅氏（Roche）公司宣布，其口服SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam，在治療2型或3型脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的關(guān)鍵性3期試驗(yàn)SUNFISH中顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。

SMA的發(fā)病根源在于一種被稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（survival motor neuron, SMN）的缺失或失常導(dǎo)致。SMN蛋白對(duì)于維持人體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活至關(guān)重要，人體內(nèi)有兩條可以生成SMN蛋白的基因，分別是SMN1基因和SMN2基因，但SMN1基因占主導(dǎo)作用，SMN2基因僅產(chǎn)生少量SMN蛋白（約10%）。因此，一旦SMN1基因功能失常，就會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法生成足夠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白，患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元迅速死亡，肌肉功能逐步喪失，最終導(dǎo)致癱瘓，且無(wú)法完成吞咽、呼吸等維持生命的基本活動(dòng)，嚴(yán)重威脅患者生命。雖然SMA主要是在嬰幼兒期發(fā)病，但患者可能是從嬰兒至成人的任何年齡段，臨床上通常分為1型，2型和3型SMA，即嬰兒型，中間型和成年型SMA。

Risdiplam（RG7916）是由羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司和PTC Therapeutics公司以及SMA基金會(huì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款口服SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑。它通過(guò)調(diào)節(jié)SMN2基因的剪接過(guò)程，提高SMN蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周的表達(dá)。這一治療SMA的策略與已經(jīng)獲批的Spinraza非常相似。不同之處在于Spinraza是使用反義寡核苷酸（ASO）調(diào)節(jié)RNA剪接，需要直接注射到腦脊液中。而risdiplam是一款小分子藥物，可以口服使用。已有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，risdiplam在治療1型SMA嬰兒患者時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。目前，它正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中治療0至60歲不等的SMA患者。

▲Risdiplam通過(guò)調(diào)節(jié)SMN2 RNA剪接提高SMN蛋白水平（圖片來(lái)源：PTC Therapeutics公司官網(wǎng)）

在名為SUNFISH的雙盲，含安慰劑對(duì)照組的3期臨床試驗(yàn)中，年齡在2至25歲之間的2型和3型SMA患者接受了risdiplam的治療。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，治療1年后，與安慰劑組相比，治療組患者的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表（MFM-32）評(píng)分較基線時(shí)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善，即該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

“對(duì)于2型和3型SMA患者而言，這項(xiàng)試驗(yàn)的積極結(jié)果是一個(gè)重要的里程碑，”羅氏首席醫(yī)學(xué)官，兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)部負(fù)責(zé)人Levi Garraway博士說(shuō)：“SUNFISH是有史以來(lái)針對(duì)2型或3型SMA患者進(jìn)行的最大的含安慰劑對(duì)照研究。我們期待與監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享這些結(jié)果，并盡快為SMA患者提供創(chuàng)新治療選擇?！?

參考資料：

[1] Roche’s risdiplam meets primary endpoint in pivotal SUNFISH trial in people with type 2 or 3 spinal muscular atrophy, Retrieved November 11, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-11-11.htm