曾經(jīng)天花是人類的噩夢，每年大約會奪走100萬人生命，但得益于全球接種天花疫苗，世界衛(wèi)生組織（WHO）在1980年宣布已將天花消滅，使其成為第一個被人類消滅的傳染病。天花之后，下一個有望被消滅的疾病會是什么呢？

新型在研疫苗的助力下，脊髓灰質(zhì)炎（簡稱脊灰，俗稱小兒麻痹癥）是答案之一。

消滅脊灰的“最后一公里”挑戰(zhàn)

全球消除脊灰行動自1988年開展以來，通過大規(guī)模疫苗接種，脊灰病例數(shù)減少了99.9%以上，全世界大多數(shù)國家和地區(qū)已經(jīng)停止了脊灰傳播。2015年WHO宣布2型野生脊灰病毒已經(jīng)被消滅；今年10月24日，WHO再次傳來3型野生脊灰病毒被消滅的好消息，野生型脊灰病毒僅剩1型仍在傳播。

然而，野生脊灰病毒的消除，并不意味著切斷了所有的脊灰病毒感染風(fēng)險。疫苗衍生脊灰病毒（VDPV），尤其是2型疫苗衍生的脊灰病毒仍在繼續(xù)傳播并引起麻痹型脊灰。在消滅脊灰的“最后一公里”上，我們依然面臨著挑戰(zhàn)。

要了解為什么會出現(xiàn)2型疫苗衍生脊灰病毒，我們先來看看脊灰疫苗是如何預(yù)防脊灰的。

脊灰病毒和脊灰疫苗

脊灰是一種由脊灰病毒引起的高度傳染性疾病，可侵襲神經(jīng)系統(tǒng)，可在數(shù)小時內(nèi)造成全面性癱瘓甚至死亡。

脊灰病毒按其抗原性不同，分為1型、2型和3型。人類對脊灰病毒普遍易感，而接種脊灰疫苗是預(yù)防脊灰的主要而有效措施。

脊灰疫苗主要有兩大類：注射脊灰病毒滅活疫苗（IPV）和口服脊灰減毒活疫苗（OPV）。IPV中的滅活脊灰病毒而不具有生物活性，但仍可在受種者體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)；相比IPV，OPV在受種者中建立腸道免疫的效果更好，有效地阻斷脊灰野生病毒在人群中的傳播，分為固體和液體兩種，我國常用的“糖丸”即屬于此類。

由于脊灰病毒有3種血清型，OPV疫苗也有單價OPV（含一個型別）、二價OPV（含任何2個型別）和三價OPV（含所有型別）。

疫苗衍生脊灰病毒是如何出現(xiàn)的

使用OPV對兒童進(jìn)行免疫后，疫苗中減毒的病毒可在腸道中存活數(shù)周，在兒童體內(nèi)誘發(fā)抗體反應(yīng)，從而增強免疫力。在此期間，接種兒童會通過糞便排出活病毒，疫苗中的減毒病毒本身不會引起脊灰，這種排出的病毒可以幫助與接種者近期密切接觸的、但自身未接種疫苗的個體獲得 “被動免疫”。

然而，在20世紀(jì)60年代初期廣泛使用OPV后不久，研究人員就發(fā)現(xiàn)，一些排出體外的病毒竟然又可以致病。究其原因，雖然野生脊灰病毒通常無法在人體外長期存活，但如果人群免疫存在嚴(yán)重不足，所排出的疫苗病毒可能會在更長的時間內(nèi)持續(xù)傳播并經(jīng)歷遺傳改變。這些源自疫苗的病毒，極少會導(dǎo)致接種疫苗的宿主感染脊灰，但當(dāng)它們在人群中傳播時，會進(jìn)入水源、污染的手或食物中，未接種疫苗的其他兒童一旦被感染，會面臨嚴(yán)重的疫苗衍生脊灰病毒風(fēng)險。

2型疫苗衍生脊灰病毒病例在增多

由于存在疫苗衍生脊灰病毒的風(fēng)險，一些國家已經(jīng)停止使用OPV，轉(zhuǎn)為多次注射IPV。然而，OPV仍然是全球消滅脊灰行動的首選疫苗。

隨著2型野生脊灰病毒在全球范圍內(nèi)被消滅，為了減少2型疫苗衍生病毒的傳播，WHO決定全球停用含2型毒株的三價OPV疫苗，改用含有1型、3型的二價OPV疫苗，同時要求各國引入并接種至少一劑次IPV疫苗，以補充對2型病毒的預(yù)防。在2016年春季，全球范圍內(nèi)同步采取了相關(guān)措施，包括中國，實行1劑IPV+3劑OPV的免疫程序。

無論如何，切斷了減毒病毒變異的疫苗來源，就意味著減弱了通過疫苗獲得的免疫力。從那時起，全球?qū)?型脊灰和2型疫苗衍生病毒缺乏免疫力的兒童每天都在增加，目前全球這個數(shù)量達(dá)到了幾千萬。

2016年，有2例因為2型疫苗衍生脊灰病毒而癱瘓的兒童——分別在巴基斯坦和尼日利亞；2017年，在這兩個國家中，這個數(shù)字上升到96例；2018年在全球5個國家中共有71例；而今年，在10個國家中已經(jīng)有68例。隨著對2型脊灰病毒缺乏免疫力的兒童數(shù)量的增加，這個數(shù)字可能還會增加。由于脊灰病毒極強的傳染性，只要有一名兒童仍然受到脊髓灰質(zhì)炎病毒的感染，所有國家的兒童就都有感染該病的危險。

研發(fā)新型疫苗應(yīng)對潛在感染風(fēng)險

為應(yīng)對這一狀況，研究人員正在研究用一種不太可能恢復(fù)毒性的減毒病毒，研制一種新的疫苗，以最終消除全世界的脊髓灰質(zhì)炎。

研發(fā)項目前期，研究人員探索了2型疫苗病毒發(fā)生突變、恢復(fù)毒性的步驟。在最近的疫苗接種者傳播的病毒中，他們發(fā)現(xiàn)了3個簡單的基因突變，雖然單個突變的影響不大，可一旦組合在一起，實驗室小鼠體內(nèi)2型疫苗病毒的毒性就明顯增強了。此外，如果2型疫苗病毒與其他另一種病毒的遺傳物質(zhì)重組，也可以在腸道中恢復(fù)毒性。第二種病毒可以是疫苗中減毒的1型或3型疫苗病毒，也可以是其他相近的病毒。

接下來，他們利用分子生物學(xué)工具，對2型疫苗病毒的基因組進(jìn)行了4個重要更改，以此來防止疫苗病毒出現(xiàn)特定的遺傳變化，阻止其恢復(fù)毒性。

2型病毒RNA基因組的一部分必須折疊成棒棒糖的形狀才能形成蛋白質(zhì)，減毒的疫苗病毒中這一結(jié)構(gòu)是被破壞的，但是單個核苷酸突變將允許其重新組裝。研究人員改變了2型疫苗病毒的RNA基因序列，使得任何單個的核苷酸突變都不會讓RNA再次折疊成穩(wěn)定的棒棒糖狀結(jié)構(gòu)。

其次，他們對2型疫苗病毒復(fù)制RNA的酶的遺傳序列進(jìn)行了優(yōu)化，使RNA復(fù)制的過程更加準(zhǔn)確，減少基因突變。

第三，對同一酶的另一種改變減少了2型疫苗病毒與其他病毒重組的機會。

第四，他們重新排列了2型疫苗病毒的基因，用其他野生病毒的遺傳信息替換其自身某些區(qū)域的RNA，這對病毒來說是致命的。

新疫苗曙光初現(xiàn)

目前，研究人員已經(jīng)研發(fā)出兩種候選的2型疫苗病毒，它們在實驗細(xì)胞中生長良好，在小鼠模型中沒有表現(xiàn)出毒性，并且在遺傳上是穩(wěn)定的。由這些病毒制成的疫苗已經(jīng)經(jīng)過了1期臨床試驗的考驗。試驗表明，與最初的口服2型疫苗相比，新型疫苗具有良好的耐受性，產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，并降低了(但不是零)毒性。相關(guān)結(jié)果前不久也登上了《柳葉刀》。

這些經(jīng)過合理設(shè)計的新病毒有望提供更好的脊灰防護(hù)，減少因疫苗衍生脊灰病毒傳播而造成疫情風(fēng)險。

“全球消滅脊髓灰質(zhì)炎行動”是歷史上最大規(guī)模的做出國際協(xié)調(diào)的公共衛(wèi)生行動。在WHO提出的消滅脊灰最后階段戰(zhàn)略計劃中，消滅脊灰野生病毒和疫苗衍生病毒是兩個并行的目標(biāo)。在現(xiàn)有免疫接種行動的保障下，以及未來更新一代疫苗的防護(hù)中，我們期待脊灰成為下一個被人類消滅的傳染病。

參考資料

[1] Researchers Are Working on a New Vaccine to Finally Eliminate Polio Worldwide. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.sciencealert.com/researchers-are-designing-a-new-vaccine-to-eliminate-polio-worldwide-for-good

[2] ‘The switch’ was supposed to be a major step toward eradicating polio. Now it’s a quandary. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.statnews.com/2019/09/13/the-switch-polio-eradication-quandary/

[3] 脊髓灰質(zhì)炎. Retrieved Oct 24 ,2019, from https://www.who.int/topics/poliomyelitis/zh/

[4] 脊髓灰質(zhì)炎疫苗轉(zhuǎn)換工作宣傳溝通常見問題解答. Retrieved Oct 24 ,2019, from http://www.chinacdc.cn/jkzt/ymyjz/ymlbgd/201605/t20160503_129208.html

[5] Pierre Van Damme, et al., (2019). The safety and immunogenicity of two novel live attenuated monovalent (serotype 2) oral poliovirus vaccines in healthy adults: a double-blind, single-centre phase 1 study. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)31279-6