第34屆癌癥免疫療法學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2019）于11月6日-10日在美國舉行。隨著癌癥免疫療法成為癌癥治療的支柱之一，SITC也成為藥物研發(fā)人員獲得癌癥免疫療法研發(fā)最新動(dòng)向的重要會(huì)議。近日，SITC年會(huì)最新發(fā)布的會(huì)議摘要中，由著名學(xué)者陳列平教授創(chuàng)建的NextCure公司公布的臨床結(jié)果引起業(yè)界的廣泛關(guān)注。

治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，NextCure的靶向SIGLEC15（Sialic acid binding Ig like lectin 15）的單抗藥物NC318可能是下一個(gè)與PD-1、PD-L1抑制劑的單藥療效相媲美的免疫療法。NC318的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一出，NextCure Inc.（NASDAQ：NXTC）的股票上漲65.79美元，漲幅高達(dá)248％，至92.22美元，使該公司的市值達(dá)到21億美元。目前，該股票的交易價(jià)格是該公司今年5月份IPO發(fā)行價(jià)的六倍。

雖然靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法給癌癥治療帶來了革命性的變更，然而依然有很多癌癥患者無法從這些療法中獲益。有些患者的腫瘤PD-L1表達(dá)水平很低，這些患者通常對PD-1/PD-L1免疫療法響應(yīng)不良。而NextCure公司的研發(fā)目標(biāo)是為這些尚且無法從PD-1/PD-L1免疫療法中獲益的患者開發(fā)創(chuàng)新療法。

這個(gè)跨時(shí)代的藥物NC318到底具備多么重大的意義，我們先從Siglec-15靶點(diǎn)說起。

Siglec-15(S15) 是Siglec家族(唾液酸結(jié)合免疫球蛋白凝集素)的成員之一，是免疫球蛋白(Ig)超家族蛋白的一個(gè)獨(dú)特亞群，參與識別自身和非自身免疫調(diào)節(jié)。Siglec-15基因編碼一個(gè)非常短的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）。蛋白質(zhì)序列分析顯示，Siglec-15 ECD 包含一個(gè)免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）和一個(gè) 2 型恒定區(qū)（IgC2）。

讓人激動(dòng)的是，在絕大多數(shù) PD-L1 陰性腫瘤中，Siglec-15 是其主要免疫抑制因子，即該靶點(diǎn)的抗癌作用很可能與PD-1是互斥的。也就是說：對絕大多數(shù)腫瘤而言，有 PD-L1 高表達(dá)就沒有 Siglec-15；有 Siglec-15 高表達(dá)就沒有 PD-L1。

目前腫瘤免疫治療的有效率徘徊在 20%左右，而Siglec-15抗體的抗癌作用可能與 PD-1/PD-L1 抗體是互補(bǔ)的，因此那些對 PD-1/PD-L1 抗體不響應(yīng)的腫瘤，Siglec-15 抗體可能就是它們的克星。

NC318是一類單克隆抗體，在腫瘤微環(huán)境中，通過阻斷S15介導(dǎo)的免疫抑制，使T細(xì)胞功能恢復(fù)，恢復(fù)抗腫瘤免疫功能，阻止腫瘤生長。

根據(jù)最新的會(huì)議摘要，截至2019年8月，43名患者接受了不同劑量NC318的治療，其中32名患者的腫瘤反應(yīng)可以被評估（其中11名患者尚未接受第一次評估，他們的療效數(shù)據(jù)將在大會(huì)上公布）。在接受NC318單藥療法的7名NSCLC患者中，1名患者達(dá)到完全緩解，一名患者達(dá)到部分緩解，1名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定同時(shí)腫瘤體積減小，2名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。在NSCLC患者中，緩解率達(dá)到29%，疾病控制率達(dá)到71%。同時(shí)，NC318在多個(gè)測試劑量中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

NextCure公司將在11月9日在SITC大會(huì)上公布NC318在1/2期臨床試驗(yàn)中的最新結(jié)果。

自從2014年第一個(gè)靶向PD-1/PD-L1藥物獲批上市，就為眾多腫瘤患者帶來了新的曙光，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法成為腫瘤免疫領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。但是靶向PD-1/PD-L1藥物針對大部分實(shí)體瘤來說有效率有限，依舊有很大一部分腫瘤患者無法得到有效治療。未來，NC318 很大可能將會(huì)成為一流的免疫藥物，以填補(bǔ) PD-(L)1 在某些方面的痛點(diǎn)與難點(diǎn)！

陳列平博士與NextCure

NextCure 是一家成立于 2016年的生物制藥公司, 專注于新型腫瘤免疫療法的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。該公司的科學(xué)創(chuàng)始人陳列平博士 (耶魯大學(xué)) 是淋巴細(xì)胞共同刺激和共同抑制領(lǐng)域的先驅(qū)者。陳博士的實(shí)驗(yàn)室首次克隆了PD-L1，發(fā)現(xiàn)了其免疫抑制功能，并闡釋了PD-1在腫瘤免疫逃逸中的作用。

NextCure的核心戰(zhàn)略是利用其FIND-IO技術(shù)平臺，持續(xù)推出靶向區(qū)分于PD-1/PD-L1的免疫抑制通路的抗體藥物。公司的重點(diǎn)策略是推進(jìn)領(lǐng)先管線重點(diǎn)候選藥物NC318和NC410。

參考來源：

1．Macauley MS, Crocker PR, Paulson JC. Siglec-mediated regulation of immune cell function in disease. Nat Rev Immunol. 2014;14(10):653-666.

2.https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY