放血、敷大蒜、頂鱷魚、開腦洞、釋放邪靈……你覺得這是在搞祭祀活動(dòng)？不，這其實(shí)是醫(yī)學(xué)發(fā)展史上一種疾病的治療方式，它就是偏偏讓人頭痛的偏頭痛。與癌癥、傳染病等高致死率的疾病相比，偏頭痛算不上什么大病，但無論是其畏光、怕聲、幻覺、惡心等表現(xiàn)，還是忍不住想撞墻的痛感，頻繁發(fā)作的偏頭痛都稱得上是讓人生不如死的頑疾。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球每十個(gè)人中就有一人飽受偏頭痛的折磨，其中女性患者是男性的三倍。如果是在醫(yī)學(xué)還不發(fā)達(dá)的古代 ，等待他們的不外乎就是開篇所提到的充滿魔幻色彩的“治療方式”。幸運(yùn)的是，百年來的醫(yī)學(xué)進(jìn)步讓偏頭痛從“邪靈附身”變成了一種可控可防的疾病，使深受其擾的人們得到了幫助。今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)就將帶您回顧人類破除迷信的偏頭痛疾病攻堅(jiān)史。

圖片來源：123RF

撲朔迷離的歷史

從歷史上看，帶有抽疼感的頭痛是人類最早記錄的疾病之一，但在被發(fā)現(xiàn)后很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人們對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)和治療大都與迷信緊密相連。

在巫醫(yī)不分家的古埃及，醫(yī)生一般會(huì)讓患者頭頂粘土制成的鱷魚神，并在鱷魚神的嘴巴中塞滿草藥，以此向神祈禱緩解病痛。在醫(yī)學(xué)先賢輩出的古希臘，希波克拉底首次將視覺障礙和惡心嘔吐等癥狀與偏頭痛聯(lián)系到一起，但他由此提出的病因——胃氣上襲入腦，并沒有讓人們離真相更近一步。到了驚悚醫(yī)療盛行的中世紀(jì)，從放血、開顱到在太陽穴切口上敷大蒜，更多聞所未聞的方式被用于偏頭痛的治療。

▲《取出瘋狂之石》，荷蘭畫家Hieronymus Bosch（1450-1516年）繪

（圖片來源：Hieronymus Bosch [Public domain]）

爭(zhēng)論百年的偏頭痛假說

人們對(duì)偏頭痛認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)折起始于17世紀(jì)。1664年，現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)之父、顱腦解剖的奠基人托馬斯·威利斯（Thomas Willis）醫(yī)生觀察到偏頭痛常常始于神經(jīng)末梢的抽搐，因而提出了偏頭痛的血管學(xué)假說，認(rèn)為是血管舒張刺激神經(jīng)造成了頭痛。這一假說基于詳實(shí)的解剖學(xué)證據(jù)，很快得到了多數(shù)人的青睞。

▲托馬斯·威利斯醫(yī)生（圖片來源：參考資料[2]）

可沒過多久，學(xué)術(shù)地位如日中天的威利斯醫(yī)生就遭遇挑戰(zhàn)。一方面，挑戰(zhàn)者們認(rèn)為血管學(xué)假說難以解釋常伴隨頭痛出現(xiàn)的諸多先兆反應(yīng)，如視覺障礙、惡心嘔吐等；另一方面，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)有些偏頭痛并不發(fā)生在血管供應(yīng)區(qū)，這成為偏頭痛血管學(xué)假說的硬傷。

愛德華·利文（Edward Living）醫(yī)生是偏頭痛血管學(xué)假說的眾多挑戰(zhàn)者之一，與威利斯醫(yī)生不同，他試圖從神經(jīng)學(xué)角度出發(fā)，解釋偏頭痛發(fā)生的原因。利文醫(yī)生在治療偏頭痛患者的過程中發(fā)現(xiàn)，這些患者在頭痛發(fā)作時(shí)常伴有視覺障礙和惡心嘔吐等先兆反應(yīng)，而這些先兆反應(yīng)恰好受到丘腦和迷走神經(jīng)等的影響。由此他提出“神經(jīng)風(fēng)暴”的理論，認(rèn)為源發(fā)性神經(jīng)紊亂才是造成偏頭痛的主要原因。

▲愛德華·利文在1873年發(fā)表的“論頭痛”一文中提出了與偏頭痛血管學(xué)假說截然不同的觀點(diǎn)（圖片來源：參考資料[1]）

遺憾的是，在后續(xù)的研究中人們發(fā)現(xiàn)偏頭痛的先兆反應(yīng)并不是由丘腦和迷走神經(jīng)等觸發(fā)的，而是受到更復(fù)雜的中樞神經(jīng)活動(dòng)的影響，這樣看來神經(jīng)源假說也不完美。有關(guān)偏頭痛病因的研究再次陷入了僵局。

緩解頭痛的“毒藥”

之后百年，在探索病因上沒有突破的科學(xué)家們，把熱情投入到了對(duì)偏頭痛的治療中。事與愿違的是，從用鐵條灼燒到用電刺激，早期眾多應(yīng)對(duì)偏頭痛的手段，在現(xiàn)在看來，很難說到底是對(duì)患者的治療還是折磨。這樣的窘境一直持續(xù)到歷史上第一款偏頭痛藥物麥角胺的出現(xiàn)。

“每一種藥都是偽裝的毒，每一種毒可能都是化了妝的藥?！边@句話用來形容麥角胺再恰當(dāng)不過了。在被分離出來加以藥用之前，它的原身是一種寄生在黑麥上的麥角菌，曾是籠罩在中世紀(jì)歐洲上空的死亡陰影。極致的幻覺、不由自主的抽筋，造成婦女流產(chǎn)、肢體壞死甚至是死亡……歷史上不乏誤食麥角菌而中毒的記載。

▲荷蘭畫家彼得·勃魯蓋爾于1568年創(chuàng)作的《乞丐們》 現(xiàn)存于法國盧浮宮，用以描述在“麥角中毒”肆虐的中世紀(jì)，幸存者們乞討為生的悲慘生活（圖片來源：Pieter Bruegel the Elder [Public domain]）

到了18世紀(jì)中后期，隨著面粉工業(yè)的改進(jìn)和發(fā)展，黑麥中引發(fā)這一切的罪魁禍?zhǔn)溄蔷饾u被人們所認(rèn)識(shí)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)麥角菌具有促進(jìn)血管收縮、肌肉痙攣、麻痹神經(jīng)的作用。1868年，英國醫(yī)生率先推薦將麥角菌作為血管收縮劑用于偏頭痛的治療，隨后這個(gè)療法在歐洲受到認(rèn)可并被寫入教科書。

20世紀(jì)30年代末，一篇公開發(fā)表的論文描述了酒石酸麥角胺（一種從麥角菌中提取的有效化合物）的藥用效果，更進(jìn)一步鞏固了之前的認(rèn)識(shí)。雖然麥角胺類藥物有一系列副作用（包括嘔吐和藥物依賴），但它的確讓患有偏頭痛的患者不再頭疼。

▲1938年格雷厄姆和沃爾夫關(guān)于酒石酸麥角胺治療后顳動(dòng)脈脈動(dòng)幅值與頭痛強(qiáng)度的關(guān)系研究（圖片來源：參考資料[8]）

近現(xiàn)代的特效藥

麥角胺類藥物的起效，讓偏頭痛的血管學(xué)假說備受認(rèn)可，大多數(shù)醫(yī)生都認(rèn)為控制好血管的收縮和舒張是治療這種疾病的關(guān)鍵。基于這樣的認(rèn)識(shí)，上世紀(jì)后半葉，首款專用于偏頭痛治療的曲坦類藥物誕生了。

與麥角胺類藥物相比，曲坦類藥物具有高選擇性，僅針對(duì)收縮腦部血管。通過激活血清素（一種強(qiáng)血管收縮劑），促進(jìn)血管收縮緩解偏頭痛癥狀，避免了麥角胺類藥物使用中可能產(chǎn)生的副作用，成為發(fā)病患者治療偏頭痛的首選。在對(duì)133項(xiàng)曲坦類藥物的深入調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，這類藥物在2小時(shí)內(nèi)可以緩解42%到76%患者的頭痛問題。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)，曲坦類藥物不僅是一種血管舒張劑，還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它可以抑制大腦中疼痛信號(hào)的傳遞。

如果說曲坦類藥物的誕生是按圖索驥，那接下來這類藥物的起效，則堪稱是偏頭痛治療史上的歪打正著。上世紀(jì)70年代，陸續(xù)有很多患有偏頭痛的心臟病患者向醫(yī)生反映，他們用來緩解心跳加速的β受體阻滯劑同時(shí)也降低了偏頭痛的發(fā)作頻率。接受癲癇和抑郁癥治療的偏頭痛患者，以及接受肉毒桿菌注射整形的患者也報(bào)告說偏頭痛癥狀緩解了。

這一神奇的現(xiàn)象引起了醫(yī)生們的關(guān)注，他們一邊忙著為偏頭痛患者開出“借來的”藥物處方，一邊迫不及待開始了對(duì)這些藥物的研究。最終他們驚訝地發(fā)現(xiàn)這些藥物可以從不同的層面作用于大腦和腦干，降低大腦皮層和疼痛傳導(dǎo)通路的興奮性。

后來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了五種與此有關(guān)的藥物用于偏頭痛的治療。盡管在臨床應(yīng)用中，藥物本身只對(duì)45%左右的病例有效，而且還伴隨一系列副作用，但這一神奇的發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家?guī)砹藢?duì)抗偏頭痛的新思路——從阻斷疼痛信號(hào)入手預(yù)防偏頭痛。

自源頭扼殺偏頭痛

加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授是偏頭痛領(lǐng)域的專家，過去三十年，他都專注于探索預(yù)防偏頭痛的良方。為了達(dá)成這個(gè)目標(biāo)，他鉆研了三叉神經(jīng)系統(tǒng)，在此之前人們已經(jīng)知道這個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)是大腦中主要的疼痛通路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中，過分活躍的細(xì)胞會(huì)對(duì)外界刺激做出反應(yīng)，釋放出傳導(dǎo)疼痛信號(hào)和導(dǎo)致偏頭痛癥狀的化學(xué)物質(zhì)。

戈德比教授觀察到，偏頭痛患者的血液中有一種叫降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）物質(zhì)的表達(dá)水平很高。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，這是一種神經(jīng)遞質(zhì)，具有啟動(dòng)、調(diào)節(jié)、傳遞偏頭痛信號(hào)和增強(qiáng)中樞神經(jīng)敏感性的作用。當(dāng)頭痛發(fā)作時(shí)，CGRP由神經(jīng)傳導(dǎo)路徑上的一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞釋放，再逐步激活下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，試驗(yàn)表明向偏頭痛患者注射CGRP會(huì)誘導(dǎo)偏頭痛的發(fā)生。

▲CGRP會(huì)導(dǎo)致偏頭痛（圖片來源：Molecular Medicine）

遵循這個(gè)思路，科學(xué)家們嘗試通過靶向CGRP受體，阻斷疼痛傳導(dǎo)，來預(yù)防偏頭痛。令人興奮的是，這個(gè)嘗試獲得了成功！在一項(xiàng)研究中，首款獲批上市的CGRP藥物Aimovig（erenumab-aooe） 使超過四分之一接受治療的患者偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少了50%，甚至更多。

CGRP通路的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證開創(chuàng)了預(yù)防偏頭痛的新機(jī)制。國際頭痛協(xié)會(huì)主席、梅奧診所的神經(jīng)科學(xué)家大衛(wèi)·多迪克（David Dodick）認(rèn)為CGRP是迄今發(fā)現(xiàn)的對(duì)抗偏頭痛的最佳靶標(biāo)之一。迄今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了三款靶向CGRP本身或其受體的抗體新藥，包括：諾華（Novartis）和安進(jìn)（Amgen）共同開發(fā)的Aimovig（erenumab-aooe）、梯瓦（Teva）的Ajovy（fremanezumab-vfrm），以及禮來（Eli Lilly）的Emgality（galcanezumab-gnlm），它們均在預(yù)防偏頭痛發(fā)作和減少頭痛發(fā)作天數(shù)上帶來顯著療效。

未來：從頭痛到無痛

近年來，偏頭痛領(lǐng)域的藥物研發(fā)正在變得越來越火熱。就在前不久，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來5-HT1F受體激動(dòng)劑Reyvow（lasmiditan）片劑上市。Reyvow是近二十年來上市的首款針對(duì)血清素的“地坦”類藥物，與目前主流治療偏頭痛的曲坦類藥物相比，Reyvow具有獨(dú)特的作用機(jī)制，在緩解偏頭痛的同時(shí)不會(huì)造成血管收縮，滿足了偏頭痛患者未竟的醫(yī)療需求。

▲Lasmiditan分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Anypodetos [public domain]）

然而，當(dāng)我們?yōu)樾炉煼ǜ械脚d奮之余，也不能忽視偏頭痛所帶來的依然沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)數(shù)以億計(jì)的患者正在遭遇偏頭痛的困擾，大量患者因偏頭痛而影響工作、學(xué)習(xí)和生活。與此同時(shí)，偏頭痛也造成了極大的社會(huì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，在美國員工每年因偏頭痛請(qǐng)假天數(shù)約為1.13億天，間接造成損失高達(dá)130億美元。

我們慶幸現(xiàn)代醫(yī)療為偏頭痛帶來了科學(xué)的藥物和療法，但偏頭痛領(lǐng)域仍然存在許多未解之謎和為滿足的醫(yī)療需求去探索和研究，我們期待著人類徹底擺脫偏頭痛的那一天早日到來。

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