10月30日，來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院的研究人員在 Nature 雜志上發(fā)表文章首次揭示，盡管病毒是潛在的癌癥誘因，但至少有一類通常生活在人類皮膚上的病毒，即所謂的“低風(fēng)險(xiǎn)”人乳頭狀瘤病毒（HPV），似乎在不知不覺中起到了保護(hù)人們免受皮膚癌的作用。

圖片來源：Nature ^[1]

已有報(bào)道指出皮膚鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）與β-HPV相關(guān)，而免疫系統(tǒng)受到疾病或藥物治療抑制的病人患上這種腫瘤的概率大大增加[2?4]。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Shadmehr Demehri 博士及其同事表示：“盡管多項(xiàng)研究試圖表明HPV感染與SCC之間的聯(lián)系，但沒有一項(xiàng)研究能夠證明HPV確實(shí)推動(dòng)了這些常見皮膚癌的發(fā)展?！毕喾矗ㄟ^研究人類皮膚癌的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃徒M織樣本，他們發(fā)現(xiàn)存在于大多數(shù)人皮膚上的“共生”乳頭狀瘤病毒——低風(fēng)險(xiǎn)形式的HPV不但不會(huì)促進(jìn)SCC，而且似乎對(duì)抵抗這種癌癥有間接的保護(hù)作用。

麻省總醫(yī)院癌癥免疫學(xué)和皮膚生物學(xué)研究中心 Shadmehr Demehri 博士。圖片來源Nature ^[1]

具體來說，研究人員采用小鼠乳頭瘤病毒感染模型（mouse papillomavirus type 1, MmuPV1）和小鼠化學(xué)誘導(dǎo)（導(dǎo)致皮膚癌的藥物DMBA-TPA）或紫外線誘導(dǎo)皮膚癌模型研究了乳頭狀瘤病毒對(duì)皮膚癌的影響。

他們發(fā)現(xiàn)小鼠感染MmuPV1后引起的T細(xì)胞免疫對(duì)DMBA-TPA誘導(dǎo)的皮膚癌具有抑制作用，并且將對(duì)MmuPV1免疫的小鼠記憶T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到自身T細(xì)胞缺失的小鼠中，也能顯示出良好的抗DMBA-TPA誘導(dǎo)皮膚癌的作用。

接受MmuPV1免疫記憶T細(xì)胞后的小鼠（TestT cells）與無免疫小鼠（Control T cells）的對(duì)比。在DMBA-TPA處理后，無免疫小鼠的疣發(fā)展為皮膚癌。圖片來源：Nature ^[1]

同樣的，在紫外線誘導(dǎo)小鼠皮膚癌模型實(shí)驗(yàn)中也能觀察到類似現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組小鼠（未感染MmuPV1）相比，感染MmuPV1小鼠的腫瘤數(shù)目和體積明顯下降。這表明MmuPV1也有助于小鼠抵抗紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌。

為了證明β-HPV對(duì)人類皮膚是否具有類似的保護(hù)作用，研究人員展開了進(jìn)一步的探索。通過 β-HPV RNA 原位雜交實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)與正常皮膚樣本相比，SCC樣本中 β-HPV RNA 的表達(dá)基本上不存在。對(duì)于同樣患有SCC的病人，免疫應(yīng)答抑制患者腫瘤中的β-HPV少于臨近的正常組織，而免疫應(yīng)答正常患者中的這一現(xiàn)象更加明顯。

免疫抑制和免疫正?；颊咂つw癌及臨近正常組織的β-HPV RNA 原位雜交信號(hào)。圖片來源：Nature ^[1]

此外，與免疫功能正常的患者相比，免疫抑制患者皮膚癌中較高的β-HPV活性和荷載量與組織浸潤C(jī)D8+T 和 CD103+CD8+TRM細(xì)胞顯著減少相關(guān)。值得注意的是，來自于β-HPV的E7多肽可以活化來自健康人群面部皮膚的CD8+T細(xì)胞。

與免疫功能正常的患者相比，免疫抑制的患者浸潤皮膚癌和鄰近正常皮膚的T細(xì)胞和TRM細(xì)胞明顯減少。圖片來源：Nature ^[1]

這些結(jié)果都表明，β-HPV可以有效地幫助人類抵御皮膚癌，且可能機(jī)制是HPV招募和活化了CD8+T細(xì)胞，從而起到抗癌作用。

Shadmehr Demehri 博士說：“這是第一個(gè)證據(jù)，證明共生病毒對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟惗季哂信c預(yù)防癌癥相關(guān)的有益影響。這些共生病毒的作用是誘導(dǎo)免疫，從而保護(hù)患者免受皮膚癌的侵襲。”

總結(jié)來說，該研究首次揭示了共生HPV在癌癥發(fā)展中的作用。研究證明MmuPV1感染的免疫功能正常小鼠以CD8+T細(xì)胞依賴的方式對(duì)抗化學(xué)物質(zhì)或紫外線輻射誘導(dǎo)的皮膚癌。因此，針對(duì)共生HPV、基于T細(xì)胞的疫苗可能提供一種創(chuàng)新的方法來增強(qiáng)皮膚中的這種抗病毒免疫，并有助于預(yù)防高危人群中的疣和皮膚癌。

此外，增強(qiáng)抗HPV免疫力可能會(huì)進(jìn)一步提高使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)SCC的免疫治療效果。鑒于皮膚病毒組的多樣性，對(duì)免疫功能正常和免疫抑制人群皮膚中的病毒群落進(jìn)行表征，并確定這些病毒對(duì)人類健康和疾病的影響是至關(guān)重要的。

小結(jié)

領(lǐng)域：皮膚癌

雜志：Nature

亮點(diǎn)：來自美國哈佛大學(xué)和麻省總醫(yī)院的研究人員首次揭示共生HPV可能通過招募和活化CD8+T細(xì)胞，從而有助于對(duì)抗皮膚癌。針對(duì)共生HPV、基于T細(xì)胞的疫苗可能提供一種創(chuàng)新的方法來增強(qiáng)皮膚中的這種抗病毒免疫，并有助于預(yù)防高危人群中的疣和皮膚癌。

相關(guān)論文：

[1] Strickley, J. et al. Immunity to commensal papillomaviruses protects against skin cancer. Nature (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1719-9

[2] Longo, D. L., et al. Update on keratinocyte carcinomas. N. Engl. J.Med. (2018). DOI: 10.1056/NEJMra1708701

[3] Wang, J., et al. Role of human papillomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma: a meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. (2014). DOI: 10.1016/j.jaad.2014.01.230

[4] Chockalingam, R., et al. Cutaneous squamous cell carcinomas in organ transplant recipients. J. Clin. Med. (2015). DOI: 10.3390/jcm4061229

參考資料：

1# Immune response against skin-dwelling viruses prevents cancer （來源：Medical Press）